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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 9 Stunden 3 Minuten

"Molekularer Dimmschalter" bringt die Genbearbeitung voran

31. August 2021 - 17:45
Eine Gruppe von Wissenschaftlern hat kürzlich ein innovatives Wirksystem entwickelt, bei dem ein oral eingenommenes Medikament die Kontrolle für die Genbearbeitung, beispielsweise durch CRISPR, übernehmen kann. Es erleichtert die Forschung in Zellkulturen und Tiermodellen, aber vor allem könnte es für einen zielgenaueren und sichereren Einsatz von Gentherapien beim Menschen führen. Obwohl die Technologie für ein weites Spektrum genetischer Forschung eingesetzt werden kann, wurde sie tatsächlich von Forschern mit Huntington-Expertise im Rahmen der Arbeit an einem für Huntington-relevanten Medikament entwickelt. Klinische Studien hierzu liegen noch weit in der Zukunft, aber die Firma, die diese Technologie zum Patent angemeldet hat, hat an der Weiterentwicklung ein starkes Interesse.

Eine besser kontrollierbare Gentherapie

Wenngleich sich die Methoden der Verabreichung von Gentherapie in den letzten Jahren bereits stark verbessert haben, hatte man bisher keine Kontrollmöglichkeit ihrer Wirkung am jeweiligen Bestimmungsort (Gehirn oder andere Orte im Körper). Idealerweise sollte man jedoch in der Lage sein, den Ort der Genbearbeitung, die Menge an Genbearbeitung und einen Abbruch der Genbearbeitung steuern zu können. Insbesondere die letzten beiden Punkte waren bisher herausfordernd bis unmöglich.

Nun wurde ein genetisches Schaltsystem namens X<sup>on</sup> publiziert, das eine neue Herangehensweise bietet. Eine Forschergruppe unter Beverly Davidson am Children's Hospital of Philadelphia arbeitete zusammen mit Wissenschaftlern des Pharmaunternehmens Novartis. Die Idee hinter X<sup>on</sup> war die Entwicklung einer Genbearbeitungstechnologie, die eine zielgenaue Ablieferung der Medikation ermöglicht und es erlaubt, diese anschließend im Laufe der Zeit an- und abzuschalten.

Wie funktioniert das?

Mithilfe des X<sup>on</sup>-Systems können die Wissenschaftler jedes beliebige Gen zeitweise an oder ausschalten, indem sie das Gen und den Schalter gemeinsam in einem Paket einer Zellkultur in der Petrischale oder auch einem lebendigen Tiermodell zuführen. Zunächst ist das neue Gen dann vorhanden, aber inaktiv, solange bis der Schalter umgelegt wird, um es anzuschalten. Das Umlegen des Schalters erfolgt dabei durch die Gabe eines weiteren Medikamentes.

Je nach Dosis dieses Medikamentes können mehr oder weniger Schalter in den Zellen umgelegt werden, sodass eine stufenlose Einstellung der Gentherapie möglich wird.

Für eine kürzlich erschienene Veröffentlichung des Journals "Nature", erprobte Davidson's Gruppe die Technologie an einer Vielzahl von Genen, die neurodegenerative Krankheiten oder verschiedene Krebsarten verursachen und konnte zeigen, dass die Aktivität dieser Gene dosisabhängig mithilfe des Ausschalt-Medikamentes kontrolliert werden kann.

X<sup>on</sup> in Kombination mit der Genschere CRISPR

Noch spannender könnte die Verbindung von X<sup>on</sup> mit CRISPR sein. Das vorliegende Papier zeigt die Möglichkeit einer Kombination beider Instrumente am Mausmodell. Davidson's Gruppe betrachtete ein künstliches Gen, dass für ein grünes Leuchten in Leberzellen von Mäusen sorgt, um die Kontrollierbarkeit von CRISPR durch X<sup>on</sup> zu demonstrieren. Die Hoffnung ist, dass diese Vorgehensweise auf Therapien am Menschen übertragbar ist.

Eine direkte und unumkehrbare Bearbeitung unserer DNA birgt hohe Risiken. Vor Kurzem berichteten wir von der ersten erfolgreichen Anwendung von CRISPR am Menschen überhaupt im Rahmen der Forschung zu einer genetisch bedingten Lebererkrankung. Es ist deshalb große Vorsicht geboten, weil niemand vorhersagen kann, welche ungewollten Nebenwirkungen sich durch so einen Eingriff ergeben. Da sich Leberzellen immer wieder neu bilden, ebbt der Effekt einer CRISPR-Behandlung mit der Zeit ab, während Nervenzellen im Gehirn nicht neugebildet werden und jegliche Schäden wirklich dauerhaft sind.

Durch X<sup>on</sup> ergibt sich nun plötzlich die Möglichkeit eine Genbearbeitung präzise zu regulieren, man könnte schrittweise vorangehen, bzw. die Genbearbeitung bei ungewünschten Auswirkungen ganz stoppen. Jedoch ist diese Möglichkeit in Bezug auf die Anwendung im Menschen noch theoretisch.

Bedeutung für Huntington

Die Tatsache, dass die Huntington-Krankheit auf ein einziges, bekanntes Gen zurückzuführen ist, macht sie seit Jahrzehnten zu einem beliebten Forschungsfeld für Gentherapien.

Das X<sup>on</sup>-System benötigt ein Medikament, das den Schalter betätigt und hierbei handelt es sich tatsächlich um das uns bekannte Branaplam. Dieses Branaplam also, mit dem Novartis schon bald klinische Studien zu Huntington durchführen möchte.

X<sup>on</sup> unterstreicht also die Bedeutung der Forschung an Branaplam, das wie in der vorliegenden Veröffentlichung als nützlicher "Dimmschalter" für die Genbearbeitung eingesetzt werden könnte.

Presseschau: Neuigkeiten zu Gentherapie und weiteren Ansätzen

27. August 2021 - 19:45
Eine kürzliche Bekanntmachung durch Voyager Therapeutics kündet von einem Wandel in der Strategie des Unternehmens hin zu einer neuen Verabreichungsmethode für Gentherapien. Leider bedeutet das auch, dass kurzfristig Studien abgesagt werden müssen, die auf Voyager's altem Ansatz beruhten. Langfristig wird Voyager nun aber einen sicherere und präzisere Behandlungsmethode weiterentwickeln.
HDBuzz nimmt diese Verlautbarung zum Anlass, mal wieder eine Übersicht der aktuellen Forschungslandschaft in Sachen Gentherapie zusammenzustellen.

Voyager

Am 09.08.2021 meldete Voyager zusammen mit ihrem Finanzreport und Änderungen in der Unternehmensführung auch ein Umdenken in Bezug auf ihre Forschung. Der Fokus liegt ab jetzt auf einer verbesserten Verabreichungsmethode der Gentherapie, sowie auf einer eigenen Entwicklungsplattform. Mögliche Behandlungen seltener Krankheiten wie der Huntington-Krankheit sollen weniger invasiv und effektiver werden.

Auch bisher hat Voyager (ebenso wie andere Unternehmen) mit harmlosen Adeno-assoziierten Viren (AAV) gearbeitet, die die Medikation dorthin im Körper bringen, wo sie gebraucht wird. Die im Virus verpackte Genbehandlung bewirkt in den Zellen den Aufbau eines "Gegengiftes" gegen das Huntingtin-Protein. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke, die den Austausch vieler Stoffe zwischen Blutkreislauf und Gehirn unterbindet, um unser Gehirn zu schützen, stellte die Verabreichung bisher allerdings eine riesige Herausforderung dar. Mit einem neuartigen AAV ist es Voyager nun gelungen, diese Schranke in gewisser Weise zu überwinden.

Tests an Affen zeigten, dass die neuen Viren in der Lage sind, die Wirkstoffe nicht nur sicherer, sondern auch wirksamer und besser steuerbar an ihren Bestimmungsort zu bringen.

Die Bedeutung für eine Gentherapie bei Huntington

Bisher konnten AAV nur mittels einer Schädeloperation in das menschliche Gehirn eingebracht werden, während für die neue Art von AAV eine Injektion in die Blutbahnen ausreicht.

Eine direkte Auswirkung dieser Entdeckung ist, dass bereits geplante Studien - Bspw. "VYTAL", hier sollte das Medikament VY-HTT01 gegen die Huntington-Krankheit ab Ende 2021 untersucht werden - nun abgesagt wurden. Immerhin waren hierfür noch keine Patienten angemeldet.
Dieser kurzfristige Rückschlag geschieht zu Gunsten der langfristigen Aussicht auf eine bessere Therapiemöglichkeit.

Weitere Gentherapien

Eine kurze Zusammenstellung weiterer erfolgversprechender Ansätze für Gentherapien der Huntington-Krankheit:

UniQure: In einer laufenden klinischen Studie wurden bis jetzt 12 von geplanten 26 Patienten einer Schädeloperation unterzogen. UniQure untersucht (verblindet und randomisiert) die Wirksamkeit des Medikaments AMT-130, dass den Gehirnzellen einen Bauplan für ein Mittel gegen Huntingtin-RNA zur Verfügung stellen soll, sodass diese nach einmaliger Behandlung in der Lage sein sollen, ab diesem Zeitpunkt die Menge an Huntingtin herabzusetzen.

Spar, Sanofi, AskBio: diese Firmen sind in der vorklinischen Phase der Entwicklung weiterer Gentherapien.

Takeda: Der Zink-Finger-Ansatz, Auf HDBuzz seit 2012 thematisiert, und 2019 noch einmal auf Grund einer größeren Huntington-Maus-Studie aufgegriffen. Ursprünglich von Sangamo Therapeutics entwickelt, hat nun Takeda das Programm übernommen. Der besondere Reiz der Therapiemöglichkeit ist ihre Selektivität, die das gezielte Ansteuern von mutiertem Huntingtin erlaubt, während das gewöhnliche Huntingtin erhalten bleiben kann.

RNA-verändernde Medikamente

Wave Life Sciences: Nach einer chemischen Veränderung ihrer ASO-Wirkstoffe, will Wave noch Ende dieses Jahres 2021 mit einer klinischen Studie zu ihrem Medikament WVE-003 beginnen. Auch hier handelt es sich um einen selektiven Wirkstoff, der allein auf die mutierte Form des Huntingtins abzielt.

Novartis und PTC Therapeutics entwickeln "Splice-Modulatoren", die in Tablettenform eingenommen werden können. Novartis möchte mit Branaplam ebenfalls ab Ende des Jahres mit einer klinischen Studie beginnen.

NeuBase Therapeutics entwickelt ein weiteres, selektives ASO-Medikament namens NT0100.

Vico Therapeutics haben im Juli 2021 gemeldet, dass ihnen in den USA der Status "Arzneimittel für seltene Krankheiten" (Orphan Drug Designation) für ihr ASO namens V0659 gewährt wurde.

Atalanta und Alnylam/Regeneron entwickeln RNA-beeinflussende (RNA interference = RNAi) Medikamente, die ähnlich wie ASOs wirken und wiederkehrende Verabreichung erfordern.

Weitere Ansätze

Es gibt auch Bemühungen der Krankheit auf andere Weisen Herr zu werden, beispielsweise durch ein Verbesserung der Verbindungen von Neuronen. Wiederum andere Forschung beschäftigt sich gezielt mit bestimmten Symptomen wie Aggression, Gedächtnisverlust oder Bewegungsstörungen. Hierzu gab es von uns ebenfalls bereits eine Zusammenfassung. Es gibt auch die Idee, dass man das bereits entstandene, schädliche Huntingtin-Eiweiß aus den Zellen wegschaffen könnte, um Entzündungen zu reduzieren und weitere mehr. Glücklicherweise gibt es immer wieder neue Impulse auf dem Gebiet der Huntington-Forschung.

Liegt im Blutvolumen im Gehirn der Schlüssel zur früheren Überprüfbarkeit möglicher Behandlungen von Huntington?

10. August 2021 - 12:45
Wissenschaftler der Johns Hopkins Universität unter der Leitung von Wenzhen Duan haben eine nicht-invasive Möglichkeit untersucht, das Fortschreiten der Huntington-Krankheit noch vor dem Auftreten von Bewegungssymptomen nachzuvollziehen. Anhand von MRT-Hirnscans konnten die Forscher präzise die Menge an Blut im Gehirn von Labormäusen messen. Diese Art von Messung schlagen sie nun als Biomarker für Huntington vor.

Handelt es sich beim Blutvolumen um einen geeigneten Biomarker?

Gute Durchblutung ist sehr wichtig für ein gesundes Gehirn, denn sie sorgt für die Sauerstoff- und Nährstoffzulieferung. Durch eine schwachen Durchblutung können Hirnzellen beschädigt werden und absterben. Menschen mit Huntington zeigen ein bedeutend geringers Blutvolumen im Gehirn im Vergleich zu gesunden Menschen.

In ihrer Studie berechnete Duan's Team mithilfe von MRT-Aufnahmen das exakte Blutvolumen in Gehirnen von Huntington-Mausmodellen. Dabei zeigte sich eine Veränderung des Volumens im Laufe des Lebens der Maus. Auch als die Mäuse noch jung waren und noch keine Bewegungsstörungen zeigten, war bei ihnen die Blutmenge bereits geringer als bei gesunden Mäusen, die kein mutiertes Huntington-Gen aufweisen. Das führte die Forscher zu der Annahme, dass es sich bei einer solchen Messung um einen guten Biomarker für Huntington handeln könnte.

Kann das Blutvolumen anzeigen ob Huntington-Medikationen wirken?

Die Wissenschaftler untersuchten auch den Einfluss einer CRISPR-Behandlung der Huntington-Mäuse auf deren Blutvolumen im Gehirn. CRISPR wurde in diesem Fall eingesetzt, um sowohl das mutierte als auch das gewöhnliche Huntington-Gen bei den Mäusen stumm zu schalten, ähnlich wie es bei laufenden klinischen Studien für menschliche Patienten untersucht wird (geführt von Novartis, uniQure und anderen).

Sie konnten - wie erwartet - beobachten, dass durch die Therapie mit CRISPR, der Ausbruch von Symptomen verzögert werden konnte. Zusätzlich gelang es ihnen hier aber auch, eine Korrelation mit dem Hirnblutvolumen zu zeigen. Das bedeutet, dass die Wirksamkeit von CRISPR nicht erst durch das Ausbleiben von Symptomen gemessen werden kann, sondern dank der MRT-Scans bereits lange davor.

Es sieht gut aus für Mäuse, aber wie ist es mit Menschen?

Während die Änderung des Blutvolumens im Gehirn von Mäusen wahrscheinlich ein Abbild der Vorgänge in menschlichen Gehirnen sein kann, ist es noch nicht erwiesen, dass die menschliche Hirnstruktur eine ähnliche Methode zulässt. Es wird hierzu klinische Studien geben müssen. Für die künftigen Teilnehmer solcher Studien wird es jedenfalls angenehmer sein, MRT-Scans aufnehmen zu lassen, als sich beispielsweise Nervenwasser abnehmen zu lassen. Es besteht die Hoffnung, dass irgendwann in der Zukunft die Träger der mutierten Huntington-Gens bereits früh vor Schäden durch die Krankheit geschützt werden können und dass die Wirksamkeit dieses Schutzes mithilfe von MRT bestätigt werden kann. Wir werden weiterhin am Ball bleiben.

Erste Genbearbeitung mit CRISPR bei Menschen zeugt von Potenzial für Hilfe bei weiteren Krankheiten

1. August 2021 - 18:45
Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie zur Sicherheit der Genschere CRISPR für die Reduzierung eines toxischen Eiweißes bei Betroffenen der Krankheit "Familiäre Amyloidpolyneuropathie" verlief erfolgreich. Auch wenn es hier nicht um die Huntington-Krankheit geht, kann man daraus Hoffnung schöpfen, denn es gelang zum ersten Mal, die Genschere bei einer menschlichen Erbkrankheit einzusetzen.

CRISPR-Cas9

Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats (CRISPR), ist der Name eines Genbearbeitungssystems, das seit seiner Entdeckung im Jahr 2014 die Welt der Wissenschaft im Sturm erobert hat. Seine Bedeutung ist so groß, dass die beiden Forscherinnen, die es entdeckten, Jennifer Doudner und Emanuelle Charpentier, im Jahr 2020 dafür den Nobelpreis erhielten. Das CRISPR-Cas9-System verhält sich in Bezug auf die DNA wie ein GPS-System, das navigieren kann und wie eine mikroskopisch kleine Schere. Die Navigation wird mithilfe eines Stücks RNA durchgeführt, welches die Stelle in der DNA findet, die bearbeitet werden soll. Das Cas9-Eiweiß kann dann die Doppelhelix-DNA an der Stelle auseinanderwickeln und zerteilen. Im Anschluss kann hier neue genetische Information eingefügt werden und die zelleigenen natürlichen DNA-Reparaturmechanismen genutzt werden, um den Bereich auszuheilen.

Um CRISPR-Cas9 zu transportieren, nutzen Wissenschaftler Lipid-Nanopartikel. Es handelt sich dabei um winzige Fettkügelchen (100.000 mal kleiner als ein menschliches Haar). Sie können viele Medikamente im menschlichen Körper an den Bestimmungsort transportieren, neben CRISPR-Cas9 auch mRNA-basierte COVID-Impfstoffe.

Familiäre Amyloidpolyneuropathie

Es handelt sich um eine seltene, genetische Erkrankung, die auf ein mutiertes Gen zurückzuführen ist. Es kommt dabei zu Verklumpungen von überflüssigem Amyloid-Eiweiß in verschiedenen Organen. Die Symptome der Patienten hängen davon ab, welche Organe im individuellen Fall betroffen sind. Wenn beispielsweise das Gehirn betroffen ist, kann das zu Taubheit in den Extremitäten führen.

Häufig ist die Leber betroffen. Die Anhäufung von Amyloid führt zu dem Verlust ihrer Fähigkeit der Regulierung wichtiger Aminosäuren und Nährstoffe im Blut, sodass schließlich keine andere Option als eine Lebertransplantation mehr bleibt. Es gibt zwar ein Medikament namens Patisiran, das auf siRNA basiert, dieses muss aber mehrfach im Jahr eingenommen werden und kostet mehr als 100.000 Dollar pro Anwendung. Die Genbearbeitung hingegen könnte eine einmalige Behandlung möglich machen.

Die Ergebnisse

Die Ergebnisse der vorliegenden klinischen Studie, die durch die Firmen Intellia Therapeutics und Regeneron Pharmaceuticals mitfinanziert wurde, bringt zum ersten Mal den Nachweis einer erfolgreichen Genbearbeitung mit CRISPR im menschlichen Patienten. Zuvor hatte es schon Verfahren gegeben, bei denen Menschen Blut entnommen wurde, welches außerhalb des Körpers genetisch bearbeitet und danach den Patienten zurückgegeben wurde. Dieses Mal wurde die Genbearbeitung direkt in der Leber durchgeführt.

Da es sich um eine Studie der Phase I handelt, lag der Fokus auf der Sicherheiit und Verträglichkeit der Methode. Nichtsdestotrotz zeigen die Ergebnisse bereits darüber hinaus eine erfolgreiche Stummschaltung des mutierten Gens und eine dadurch bedingte Abnahme der Konzentration des schädlichen Proteins im Blut. Die Patienten beschrieben nur leichte Nebenwirkungen. Es werden allerdings noch Studien mit höheren Teilnehmerzahlen folgen müssen, um die Nebenwirkungen noch genauer zu erforschen.

Mögliche Hindernisse für CRISPR bei Nervenkrankheiten

Auch wenn es bei der vorliegenden Studie nicht um die Huntington-Krankheit geht, wollten wir darüber auf HDBuzz berichten. Weiterhin hat die Weltgesundheitsorganisation WHO kürzlich ethische Richtlinien veröffentlicht, die vertretbare Grenzen für die Genbearbeitung setzen und an dieser Stelle wurde auch die Huntington-Krankheit als Beispiel genannt, anhand dessen die Richtlinien unter anderem ausgearbeitet wurden. Viele Wissenschaftler beschäftigen sich mit Wegen der sicheren und wirksamen Genbearbeitung, dazu gehört auch der gezielte Transport des Wirkstoffes zum Gehirn.

Gleichzeitig gibt es Etliches, was zum Thema Genbearbeitung noch unerforscht ist. Auch bei der vorliegenden Studie ist noch nicht betrachtet worden, ob die Behandlung schlussendlich überhaupt zu einer Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome führt. Außerdem ist noch zu wenig darüber bekannt, ob CRISPR auch ungewollte Veränderungen an anderen Genen durchführt.

Wie immer werden auf die Phase-I-Studie also noch weitere Studien folgen müssen und es liegt noch ein weiter Weg vor CRISPR bevor es dann eventuell als Medikation auf den Markt kommen kann.