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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 1 Stunde 9 Minuten

Ein aufregendes neues Huntingtin-Verminderungskonzept

15. August 2019 - 19:45
Eine aufregende neue Substanz im Kampf gegen die Huntington-Krankheit verzeichnet Erfolge. Eine internationale Gruppe von Wissenschaftlern haben eine neue, gezielte Methode entwickelt, um die Menge an mutiertem Huntingtin-Protein zu senken.

Huntingtin-Genetik: Vom Gen zum Protein

Die Huntington-Krankheit wird von einer Veränderung - oder Mutation - der DNA eines bestimmten Gens hervorgerufen. Wissenschaftler sprechen vom Huntington-Gen. Wie jedes andere Stück DNA in unseren Zellen, setzt sich dieses Gen aus chemischen Buchstaben zusammen, die sich in einer einzigartigen Abfolge wiederholen, um ihm seine speziellen Funktionen zu geben.

Es handelt sich um die vier chemischen Buchstaben "A", "C", "T", und "G". Jede Form der Huntington-Krankheit wird von einer Verlängerung eines Abschnittes mit der wiederkehrenden Abfolge "C-A-G" nahe am Anfang des Huntington-Gens verursacht. Bei den meisten Menschen - die im Laufe ihres Lebens nicht an der Huntington-Krankheit erkranken - besteht dieser Abschnitt aus etwa 20 C-A-G-Wiederholungen. Warum das so ist, weiß man noch nicht genau.

Die Huntington-Krankheit tritt auf, wenn eine Person noch mehr Wiederholungen aufweist. Das Ausbrechen der Krankheit ist ab einer Anzahl von 40 Wiederholungen unvermeidbar. Jeder Mensch hat zwei Kopien des Huntington-Gens, je eine vom Vater und eine von der Mutter. Die meisten Betroffenen der Huntington-Krankheit haben eine Kopie mit einer gewöhnlich niedrigen Anzahl von Wiederholungen und eine Kopie mit 40 plus Wiederholungen.

Die meisten Gene - und so auch das Huntington-Gen - werden von den Zellen als Bauanleitung zur Herstellung von Eiweißen genutzt. Diese haben alle möglichen Aufgaben in der Zelle. In den Zellen von Menschen mit der Huntington-Mutation gibt es demnach zwei unterschiedliche Huntingtin-Bauanleitungen und die Zellen stellen zwei unterschiedliche Huntingtin-Eiweiße oder -Proteine her: einen harmlosen oder "wilden" Typ und einen mutierten Typ.

Huntingtin-Verminderung

Ein Hauptziel der weltweiten Huntington-Forschung ist es derzeit, zu erforschen, ob eine Verringerung der Menge an Huntingtin eine effektive Behandlung gegen die Krankheit sein könnte. Verschiedene Verfahren versuchen die Neubildung des Proteins aufzuhalten oder zu verlangsamen.

Tierstudien legen nahe, dass bei weniger Herstellung von Huntingtin aufgrundlage des Huntington-Gens, eine Chance zur Linderung der Huntington-Symptome besteht. Einige Pharmaunternehmen verfolgen unterschiedliche Ansätze, um eine Reduzierung zu erreichen und wollen damit mögliche Therapien gegen die Huntington-Krankheit entwickeln. HDBuzz hat bereits hier über die Grundlagen ihrer Konzepte berichtet und Neuigkeiten zu den sogenannten ASOs hier und hier, sowie weitere Ansätze hier und hier veröffentlicht.

Und jetzt: ZFPs

Die Biotechnologiefirma Sangamo Therapeutics arbeitet seit einigen Jahren an einem weiteren Konzept zur Senkung des Huntingtinspiegels: an der Kontrolle, ob ein Gen eingeschaltet oder aktiviert wird. Ihre Methode beruht auf kleinen Molekülen namens Zinkfinger-Protein-Transkriptionsfaktoren, kurz ZFPs. Das Ziel der Huntingtin-Verminderung bleibt gleich.

ZFPs funktionieren dabei im Gegensatz zu den bisher von uns betrachteten Methoden auf ganz einzigartige Weise. Bei den übrigen Absenkungsmethoden wird der Bote zwischen der DNA des Gens und dem Huntingtin-Eiweiß angesteuert. Das heißt die Information des Gens wird zunächst ausgelesen und in die RNA (auch Messenger-RNA oder Boten-RNA) umgewandelt. Erst diese RNA wird dann durch die Huntingtin-vermindernden Therapien angesteuert.

Aber ZFPs wie sie von Sangamo und dem Konsortium entwickelt wurden, funktionieren auf ganz andere Weise: in unseren Zellen befinden sich einige Proteine mit winzigen "Klammern", die sich an bestimmte DNA-Sequenzen heften können. Diese Klammern werden jeweils durch ein Zink-Atom zusammengehalten, woher sich der Name Zink-Finger ableitet.

ZFPs für die Huntington-Krankheit?

Seit vielen Jahren haben Wissenschaftler daran gearbeitet, die natürlich vorkommenden ZFPs zu verstehen. Sie hofften, sie könnten diese umprogrammieren, sodass sie sich gezielt an bestimmte DNA-Sequenzen anheften. Sangamo ist führend auf diesem Gebiet und hat eine Art Werkzeugkasten maßgeschneiderter ZFPs entwickelt, die so gut wie jede Stelle in der DNA ansteuern können.

Warum also das? Was ist der Nutzen solcher anpassbarer DNA-Klemmen? Es hat sich herausgestellt, dass diese ZFPs verschiedene nützliche Dinge transportieren können, die wiederum an dem angesteuerten Ort in der DNA bestimmte Aufgaben verrichten können. Zum Beispiel kann an den ZFPs ein Stoppschild fixiert werden, dass gezielt die Zelle daran hindert, bestimmte Gene zu aktivieren.

Eine kürzlich erschienene Veröffentlichung beschreibt Sangamos Entwicklung von ZFPs als Teil der Huntington-Forschung in einer Zusammenarbeit mit der CHDI-Stiftung und einigen internationalen Wissenschaftlern. In Laborversuchen waren sie in der Lage neue ZFPs zu identifizieren, die sich an das Huntington-Gen - also direkt an die DNA - anheften können und dessen Aktivität verhindern. Im Unterschied zu den bisher beschriebenen Methoden, die mit der RNA wechselwirken, schalten Zellen, die mit ZFPs behandelt werden ihr Huntington-Gen gar nicht erst an.

Und es kommt noch besser, es wurden ZFPs gefunden, die nur die mutierte Kopie des Huntington-Gens stumm schalten während die unschädliche Kopie vollständig unberührt bleibt. Sangamo testete erfolgreich die Fähigkeit der ZFPs auch mutierte Gene mit einer recht niedrigen Zahl an CAG-Wiederholungen (38 CAG-Repeats) von der nicht-mutierten Genkopie zu unterscheiden.

Vielversprechende Versuche mit Mäusen

Nachdem sie zeigen konnten, dass ZFPs gezielt nur das mutierte Gen ansteuern können, führte das Forscherteam eine Reihe professioneller Tierstudien durch, um zu sehen, ob das Medikament auch in der Lage ist, in Gehirnen von Mäusen mit Huntington-ähnlichen Symptomen seine Wirkung zu zeigen. Um das ganze Spektrum abzudecken, wurden zwei unterschiedliche Tiermodelle untersucht - eines mit schnell fortschreitenden und eines mit subtileren Langzeitsymptomen.

In beiden Fällen führten ZFPs in den Gehirnen der Mäuse zu einer messbaren Abnahme des mutierten Huntingtins. Es wurden auch Verbesserungen bei einigen Symptomen beobachtet.

Während es relativ leicht ist, solche Experimente an Mäusen durchzuführen, da Proben des Gehirngewebes entnommen und intensiv untersucht werden können, sind sie unmöglich an menschlichen Patienten durchführbar. Die Forscher machten daher eine weitere Reihe von Experimenten, um zu sehen, ob die Huntingtin-Verminderung auch über Methoden messbar ist, die am Menschen angewendet werden können.

Und tatsächlich, mit Hilfe von MRT-Messungen, konnten positive Auswirkungen der Behandlung mit ZFPs beobachtet werden. Die gleichen Messungen können bei Menschen vorgenommen werden. Es müssen also keine Proben des Gehirngewebes entnommen werden.

Welche Risiken und Vorteile haben ZFPs?

Wie bei jeder möglichen Behandlungsmethode für die Huntington-Krankheit, gibt es auch bei ZFPs Vor- und Nachteile. Theoretisch ist es ein viel naheliegender Ansatz, das mutierte Gen selbst abzuschalten, statt die daraus abgeleitete RNA zu beseitigen. Denn es ist nicht vollständig verstanden, ob eventuell bereits die RNA schädliche Auswirkungen auf das Gewebe hat, nicht erst das Protein.

Desweiteren zeigen die Daten von Sangamo und seinem Konsortium eine gute Fähigkeit zwischen der gesunden und der mutierten Kopie des Huntington-Gens zu unterscheiden. Nur die mutierte Kopie stummzuschalten bedeutet ein weitaus geringeres Risiko, denn auch die Wirkung des nicht-mutierten Huntingtins ist noch nicht vollständig erforscht.

Der Nachteil der ZFPs ist aber, dass es sich bei ihnen selbst um Gene handelt, ausgedrückt in einer DNA. Diese muss in jede einzelne Zelle, die behandelt werden soll, eingebracht werden. Wenn eine Therapie darin besteht, neue Gene in Zellen einzubringen, spricht man von Gentherapie. Um die Huntington-Krankheit effektiv behandeln zu können wird man bei der ZFP-Gentherapie mit unschädlichen Viren arbeiten müssen, die direkt in das Gehirn injiziert werden.

Wie bei jedem neuen Medikament könnten auch bei ZFPs unerwartete Effekte auftreten. Es könnte passieren, dass sich die ZFPs unbeabsichtigt auch an andere Gene heften und somit auch die Produktion anderer, für den Körper hilfreicher oder nötiger Eiweiße stoppen. Auch wenn die Forscher diese Möglichkeit im Labor tiefgehend untersucht haben, kann man nie genau vorhersehen, was passiert, wenn das Medikament in einem menschlichen Gehirn eingesetzt wird.

Das Beste, was man machen kann, um festzustellen, ob ZFPs wirksam sind, ist die Durchführung klinischer Studien mit menschlichen Patienten. Um das zu tun, hat sich Sangamo mit dem japanischen Pharmakonzern Takeda zusammengetan, der definitiv die Erfahrung und die Mittel hat, solche Studien durchzuführen. Bleiben Sie uns bei HDBuzz gewogen, um über künftige Ankündigungen von Studien mit ZFPs zu lesen.

Was lernen wir daraus?

Die spannende Veröffentlichung legt einen neuen Pfeil in den Köcher der Huntington-Forschung in der Klinik. Wir finden, dass die Studie sehr sorgfältig durchgeführt wurde und die Forscher in einer gute Position versetzen sollte, die Untersuchung von ZFPs in klinischen Studien zu erwägen. Es ist wirklich toll zu sehen, dass hervorragende Wissenschaftler auf der ganzen Welt immer weiter an neuen Ansätzen zur Behandlung der Huntington-Krankheit arbeiten.

Diese neuen ZFPs scheinen sehr wahrscheinlich einige Vorteile gegenüber bereits weiter entwickelten Huntingtin-Verminderungstherapien zu haben und wir freuen uns schon auf künftige Studien. Wir werden weiterhin bei HDBuzz über jegliche Huntingtin-Verminderungstherapien berichten.

Details zur ersten klinischen Studie einer Gentherapie gegen die Huntington-Krankheit

21. Juli 2019 - 16:45
Kürzlich bei der jährlichen Huntington’s Disease Society of America Versammlung in Boston, gab UniQure grundlegende Eckpunkte der geplanten klinischen Studie zur Therapie mit AMT-130 bekannt. Wir haben bereits früher über das Medikament AMT-130 berichtet, und möchten in diesem Artikel einige Grundlagen aufgreifen sowie die Neuigkeiten der letzten Tage.

Huntingtin-Verminderung mithilfe von Gentherapie

AMT-130 ist ein Medikament zur Huntingtin-Reduzierung, da es die Produktion des Huntingtin-Eiweißes und dessen schädliche Auswirkungen auf Neuronen im Laufe der Huntington-Krankheit, vermindern soll.

Es gibt allerdings einen wichtigen Unterschied zwischen AMT-130 und den sogenannten Antisense-Oligonukleotiden (ASOs), über die wir zuletzt im Rahmen der Studien von Roche und Wave Life Sciences berichteten.

AMT-130 stellt nämlich eine Gentherapie dar. Es handelt sich um eine permanente Veränderung der genetischen Substanz des behandelten Patienten. Zwar soll AMT-130 die Huntington-Mutation nicht vollständig aus dem Gen löschen, das wäre eine höchst komplexe Angelegenheit. Aber AMT-130 fügt mithilfe eines harmlosen adeno-assozierten Virus (AAV) einen kleinen Extra-Gencode in den Zellen hinzu.

Sobald ein Neuron mit AMT-130 behandelt wird, wird es kontinuierlich ein neues Huntingtin-abbauendes Molekül erzeugen. Obwohl das schädliche Huntington-Gen also unverändert in den Neuronen vorhanden ist, und weiterhin Anweisungen von ihm ausgesendet werden, das Eiweiß Huntingtin herzustellen, wird gleichzeitig auch die Anleitung vorhanden sein, genau diese Anweisung - in Form der mRNA - zu löschen. Daraus sollte eine verminderte Produktion von Huntingtin resultieren und das über einen langen Zeitraum hinweg - potentiell lebenslang.

Was ist mit der Studie?

UniQure verkündete einige vorläufige aber wichtige Details zur geplanten Studie in einer Stellungnahme an die Huntington-Gemeinschaft. Im Folgenden lesesn Sie, was wir bisher wissen.

Der Fokus der ersten Studie wird auf Sicherheit und Verträglichkeit liegen - gibt es eventuell irgendwelche schädlichen oder unerwünschten Nebenwirkungen nach der Behandlung mit AMT-130.

UniQure schließt aber auch die Wirksamkeit in die Ziele der Studie mit ein: das bedeutet man wird eine Vorstellung davon bekommen, ob die Behandlung das tut, was man von ihr erwartet. Schlussendlich wird eine Verlangsamung der des Krankheitsverlaufes erwartet. Es ist theoretisch möglich, aber sehr unwahrscheinlich, dass eine solche Verlangsamung innerhalb dieser ersten kurzen Studie beobachtet werden kann. Daher setzt man sich das erreichbarere Ziel der Reduzierung von Huntingtin, das mithilfe einiger von uns zuvor beschriebener Methoden gemessen werden kann.

Die AMT-130-Studie wird an Studienzentren in den USA durchgeführt. Wir wissen noch nicht, welche genau oder wie viele es sein werden. Sie werden wohl im Laufe des Jahres öffentlich verkündet. UniQure hofft, vor Ende 2019 die ersten Patienten aufnehmen zu können.

Es sollen nur 26 Patient/-innen mit frühen Symptomen der Huntington-Krankheit teilnehmen. Das heißt, es sind Menschen mit Bewegungsauffälligkeiten innerhalb der ersten paar Jahre, nachdem die Krankheit durch einen Neurologen bei ihnen diagnostiziert wurde. Die Altersvorgabe reicht von 25 bis 65 Jahren.

Was ungewöhnlich ist, ist dass uniQure eine Untergrenze von 44 CAG-Repeats gesetzt hat. Etwa 50% der Betroffenen mit einem positiven Gentest für die Huntington-Krankheit weisen zwischen 40 und 45 CAG-Wiederholungen auf. Dadurch wird also die Einzugsgruppe für die Studie sehr eingeschränkt. Es könnte sein, dass uniQure diese Vorgabe allerdings macht, um möglichst solche Teilnehmenden zu haben, bei denen die Krankheit wahrscheinlich schnell voranschreitet. In diesen Fällen sollte es nämlich auch leichter sein, einen positiven Effekt durch die Behandlung mit AMT-130 zu zeigen.

Die 26 Teilnehmenden werden zufällig in zwei Gruppen aufgeteilt werden. 16 Personen werden die "aktive" Gruppe bilden. Sie werden AMT-130 entweder in niedriger oder in höherer Dosis erhalten. Zehn erhalten eine "Imitationsbehandlung", das was mir meistens als Placebo kennen.

Der große Vorteil, auf den man bei der Behandlung mit AMT-130 hofft, ist die einmalige Anwendung, allerdings hat es diese in sich. Es handelt sich um eine Operation am Gehirn unter Vollnarkose. Zwischen zwei und sechs kleinen Löchern werden in den Schädel gebohrt, um dünne Röhrchen namens Katheter hindurchzuführen. Die AMT-130-Mischung wird über diese Kanäle in das Gehirn injiziert.

Bei Patienten/-innen der Placebo-Gruppe erhalten in diesem Fall zwar ebenfalls eine Vollnarkose und es werden auch flache Mulden in ihren Schädel gebohrt, die aber nicht durchgängig sind. Bei ihnen werden keine Katheter verlegt und es wird keine Injektion verabreicht. Daher Imitationsbehandlung.

Der Zweck dieses Vorgehens ist es, zu zeigen, ob die Auswirkungen der Studie - positiv oder negativ - von der Behandlung mit AMT-130 ausgehen oder vom Placebo-Effekt (dem psychologischen Schub durch die Teilnahme an einer klinischen Studie). Oder ob sie durch die Anästhesie und die Operation ausgelöst werden.

Die Teilnehmenden werden über 18 Monate hinweg intensiv beobachtet werden. Dazu werden Untersuchungen wie MRT und Lumbalpunktionen durchgeführt. Im Anschluss sollen Patienten aus der aktiven Gruppe noch für weitere 5 Jahre zu jährlichen Untersuchungen erscheinen.

Das OP-Team wird wissen, welcher Patient in welcher Gruppe ist, aber die Teilnehmenden selbst und das restliche Fachpersonal werden es nicht wissen. Die Studie ist also doppel-blind, sodass der Placebo-Effekt die Ergebnisse so wenig wie möglich beeinträchtigt und das Ziel der Studie, die Wirksamkeit des Medikamentes nachzuweisen, ermöglicht wird.

Die Imitationsgruppe wird nach Abschluss der Studie das Angebot bekommen, eine vollwertige Behandlung mit AMT-130 zu erhalten.

Risiko und Belohnung

Der größte potentielle Vorteil von AMT-130 ist gleichzeitig sein größter potentieller Pferdefuß. Es handelt sich um eine Gentherapie, eine einzige Behandlung mit dauerhaften Folgen.

Wenn alles funktioniert wie geplant, könnte es eine Heilmethode sein, die früh nach einem positiven Gentest angewendet werden könnte und dann lange, vielleicht sogar lebenslang, Schutz bietet. Sie könnte den Fortschrtt der Krankheit verlangsamen oder sogar deren Ausbruch verschieben, ohne dass wiederkehrende Behandlungen nötig wären.

Jedoch könnten auf der anderen Seite im Falle, dass Nebenwirkungen auftreten, auch diese ungewollten Effekte lange anhalten - und bisher ist kein Gegenmittel bekannt, sobald das Medikament einmal verabreicht wurde. Wir machen ein fiktives Beispiel: Wenn zum Beispiel die Behandlung aus irgendwelchen Gründen zu einer Verschlechterung der Bewegungen führt oder einer Beschleunigung der Krankheit allgemein oder dauerhafte Übelkeit auslöst? Es könnten bleibende Schäden oder gar Behinderungen ausgelöst werden. Die Ärzte würden alles tun, um das wieder in den Griff zu bekommen, aber die Behandlung kann nunmal nicht rückgängig gemacht werden.

Desweiteren ist es wichtig zu beachten, dass AMT-130 darauf ausgelegt ist, die Menge beider Versionen des Huntingtin-Eiweißes zu verringern. Es wird also nicht nur die Produktion des schädlichen, mutierten Huntingtins verhindert, sondern auch die des "normalen" oder "wilden" Typs. Es gibt Bedenken, dass weniger wildes Huntingtin negative Folgen haben könnte, die möglicherweise sogar den Vorteil der Reduzierung des mutierten Typs vereiteln. Diese Bedenken gründen sich hauptsächlich auf Experimente an Mäusen. Bisher sind die Effekte bei Menschen - die sich von Mäusen stark unterscheiden - noch unbekannt. Wichtige Hinweise wird man hoffentlich bald aus zwei laufenden Huntingtin-Verminderungs-Studien erhalten, bei denen Medikamente in das Nervenwasser gegeben werden: Roche's RG6042, bei dem beide Typen des Proteins verringert werden sollen und Wave's Precision-HD-Programm, bei dem gezielt nur der mutierte Typ reduziert werden soll.

AMT-130 wurde an Tieren getestet und hätte keine Erlaubnis für eine Studie am Menschen erhalten, wenn unannehmbare Risiken entdeckt worden wären. Aber letztendlich kann nur durch die Studie am Menschen gezeigt werden, welche Linderungen und Schäden sich ergeben. Zusätzlich zum Risiko einer Gehirnoperation, können sich die Freiwilligen, die an der Studie teilnehmen möchten, darauf einstellen ausführlich über jene weiteren Risiken aufgeklärt zu werden, ohne dass man ihnen eine Garantie geben könnte, dass sie gleichzeitig einen persönlichen Vorteil haben. Es werden von diesen Freiwilligen also große persönliche Opfer zum Wohle der Allgemeinheit gefordert - sie sind damit mit ihrer Teilnahme einer humanen Erststudie unter den größten individuellen Helden der Huntington-Gemeinschaft.

Ein wichtiger Fortschritt

Für uns bei HDBuzz gibt es einen Lieblingscocktail namens substanstielle Hoffnung. Er besteht zu gleichen Teilen aus Optimismus und Realismus. Nach unseren vorherigen Berichten über Huntingtin-Verminderungs-Therapien, gab man uns einige Rückmeldungen, die besagten, wir seien zu positiv und wiederum andere sagten, wir seien zu negativ (man hat uns gesagt, wir sollten uns in "HDBuzzKill" umbenennen, weil wir Hoffnungen zerstören). Die Wahrheit liegt wohl dazwischen und wir hoffen, dass das bedeutet, dass wir eigentlich ungefähr realistisch liegen - aber das können Sie selbst entscheiden.

Wir ermutigen alle unsere Leser, sich ihre Informationen möglichst aus mehreren Quellen zusammenzusuchen. Dazu haben wir im Jahr 2011 einen Artikel geschrieben, der dabei helfen soll, offen für neue Ideen zu sein und dabei gleichzeitig eine gesunde Skepsis gegenüber jeglichem Hype zu bewahren. Wir schämen uns nicht dafür, die Huntington-Familienmitglieder zu unterstützen, die freiwillig an wissenschaftlichen Studien teilnehmen: dabei handelt es sich um die einzige Art und Weise, auf die man wirkliche Fortschritte im Kampf gegen die Huntington-Krankheit machen kann. Dennoch raten wir allen, die darüber nachdenken, an einer Studie teilzunehmen, die Risiken genauso wie die Vorteile abzuwägen und Rat bei Fachärzten ihres Vertrauens zu suchen.

Unsere Sicht auf AMT-130: die erste Huntingtin-Verminderungs-Gentherapie in einer menschlichen Studie hat das Potential, den Weg für eine neue Generation völlig revolutionärer Medikamente zu bahnen. In unseren Augen sind diejenigen, die freiwillig teilnehmen, genauso mutig wie die Astronauten, die vor 50 Jahren die ersten Schritte auf dem Mond machten. Unter bedeutendem persönlichen Risiko werden sie einen gar nicht mal so kleinen Schritt ins Ungewisse tun, in der Hoffnung, einen großen Sprung für die Huntington-Familien zu erreichen.

Wir werden im Laufe deren Entwicklung weiterhin Neuigkeiten zu dieser und anderen Huntingtin-Verminderungstherapien veröffentlichen.

Neue Veröffentlichung zur ersten Huntingtin-Verminderungsstudie

16. Mai 2019 - 17:45
Am 07. Mai erschien das erste wissenschaftliche Papier zu einer Studie der Huntingtin-Verminderung an Huntington-Patienten. Diese Studie, die von Ionis und Roche finanziert wurde, liefert klare Nachweise dafür, dass die Wissenschaftler in der Lage waren, auf sichere Art und Weise die Menge des mutierten Huntingtins im Nervenwasser zu reduzieren. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse wurde bereits vor einiger Zeit veröffentlicht, dieses neue "Paper" bietet jedoch zusätzliche Informationen zu den Ergebnissen aus der bemerkenswerten Studie. Was haben wir dazu gelernt?

Huntingtin-Reduzierung: ein bisschen Hintergrundinformation

Die Huntington-Krankheit wird durch eine Mutation in einem einzelnen Gen hervorgerufen, das wir als das Huntington-Gen bezeichnen. Wie die meisten Gene, wird das Huntington-Gen von Zellen ausgelesen, um die Anleitung für ein Protein oder Eiweiß zu erhalten, wir nennen es Huntingtin. Eine Mutation des Huntington-Gens führt auch zu einer Veränderung des hergestellten Eiweißes, wir sprechen von mutiertem Huntingtin.

Während die Symptome der Huntington-Krankheit komplex sind, ist die Genetik relativ leicht zu verstehen: wenn man eine Kopie eines mutierten Huntington-Gens von Mutter oder Vater erbt, wird man im Laufe des Lebens erkranken. Da wir wissen, dass ein mutiertes Huntington-Gen dafür verantwortlich ist, dass Menschen die Symptome der Krankheit entwickeln, wäre es nicht möglich den Prozess der Eiweißproduktion aufzuhalten? Und wenn ja, würde dadurch das Fortschreiten der Krankheit verhindert werden können?

Auf diesen allgemeinen Ansatz, den wir als Huntingtin-Verminderung bezeichnen, wurde bereits seit einigen Jahren ein Hauptaugenmerk der Forschung gelegt. Mehrere Firmen verfolgen ebenfalls dieses Ziel. Zwei davon - Ionis und Roche Pharmaceuticals - sind mit ihrem Programm am weitesten fortgeschritten und arbeiten mit einigen internationalen Wissenschaftlern angeführt von Prof. Sarah Tabrizi vom University College London zusammen.

In früheren Artikeln haben wir die ersten Ergebnisse der ersten jemals am Menschen durchgeführten Medikamentenstudie von Ionis und Roche zum Thema aufgegriffen, und nachfolgend in einem und einem weiteren Artikel über den aktuellsten Stand des Programms berichtet.

Nun wurde der erste formelle Bericht in einem Wissenschaftsjournal veröffentlicht und er enthält weitere Informationen über die ersten Versuche. Ziel der Studie war es primär, die Verträglichkeit eines Huntingtin-Verminderungsmedikaments - hier eines Antisense-Oligonukleotid, kurz ASO - zu erforschen.

Endpunkte, Endpunkte, Endpunkte

So wie bei jeder klinischen Studie gab es auch in diesem Fall einige Endpunkte. Damit sind Zielvorgaben gemeint, die mit der Studie erreicht werden sollen. Bei kommenden Studien in diesem Programm könnten das beispielsweise Verbesserungen bei Bewegungen oder mentale Verbesserungen sein. Wenn sich ein Medikament allerdings noch in Phase I befindet, das heißt, es wird zum ersten Mal überhaupt am Menschen getestet, geht es zunächst nur um eines: dessen Unbedenklichkeit.

Formal sprechen die Wissenschaftler davon, dass die Sicherheit des Medikamentes der primäre Endpunkt der Studie ist. Das bedeutet die Sicherheit ist das einzige ausschlaggebende Kriterium für Erfolg oder Scheitern der Studie. Sobald es sich herausstellt, dass das Medikament nicht unbedenklich ist, scheitert die Studie. Wenn keine Bedenken festgestellt werden, ist die Studie erfolgreich.

Während wir also natürlich gerne sofort sagen könnten, ob ein Medikament sicher und wirksam ist, aber in der Realität ist es so, dass diese beiden Ziele nicht in einer einzigen Studie erreicht werden können. Der Grund dafür ist, dass die Wirksamkeit nur durch eine hohe Teilnehmerzahl von mehreren hundert Personen gezeigt werden kann. Bevor jedoch so viele Personen einen am Menschen unerforschten Wirkstoff erhalten, sollte eine möglichst kleine Gruppe an einer Sicherheitsstudie teilnehmen, damit möglichst wenige Menschen einem Risiko ausgesetzt sind.

Obwohl klinische Studien normalerweise einen primären Endpunkt haben, interessieren sich die Wissenschaftler trotzdem auch für andere Ergebnisse und Auswirkungen des Medikaments bezüglich der Krankheit. Diese werden als sekundäre Endpunkte bezeichnet. Dieser Begriff erinnert uns daran, dass es sich, dass es sich im Wesentlichen immer noch um die Feststellung der Sicherheit handelt und alle weiteren Messungen nur Randergebnisse sind.

Bei der vorliegenden Studie gab es viele sekundäre Endpunkte. Sie beschäftigen sich mit den Symptomen der Patienten, mit MRT-Scans und Labortests, die unterschiedliche Biomarker in Blut und Nervenwasser messen können. Die neue Veröffentlichung ist interessant, weil wir nun zum ersten Mal alle Datensätze aus der Studie einsehen können. Die Ergebnisse wollen wir uns im Folgenden ansehen. Dabei sollte man immer im Hinterkopf behalten, dass alle, die an der Studie mitgewirkt haben, das oberste Ziel hatten, die Sicherheit des Medikamentes zu erproben.

Keine schwerwiegenden Nebenwirkungen

Die Daten, die in diesem neuen Papier veröffentlicht wurden, zeigen, dass das Medikament Htt-Rx von den Huntington-Patienten im Allgemeinen vertragen wurde. Das wichtigste Maß hinsichtlich der Sicherheit ist eine Liste von Nebenwirkungen. Hierbei kann es sich um alles handeln, was beim Menschen Unbehagen auslöst, von leicht (Kopfschmerzen, die in wenigen Tagen ohne Behandlung verschwinden) bis schwer (Herzinfarkt oder Selbstmordversuch).

In jeder Gruppe von mehreren dutzend Menschen, die über einige Monate hinweg beobachtet werden, werden mit hoher Wahrscheinlichkeit irgendwelche Nebenwirkungen festgestellt werden. Daher ist es auch so wichtig, immer einen Vergleich mit einem Placebo zu machen. Beim Vergleich der Häufigkeit auftretender Nebenwirkungen zwischen Teilnehmern, die das Medikament erhielten und solchen, die den Placebo erhielten, kann festgestellt werden, ob das Medikament tatsächlich zu mehr oder stärkeren Nebenwirkungen führt.

Es gab bei keiner der Teilnehmergruppen dieser Studie ernste Nebenwirkungen. Erfreulicherweise brach kein Teilnehmender die Studie ab. Man kann also davon ausgehen, dass alle die wiederholten Lumbalpunktionen und weiteren Tests einigermaßen erträglich fanden.

Leichte Nebenwirkungen wurden jedoch beobachtet, allerdings bei Htt-Rx mit der gleichen Wahrscheinlichkeit wie bei Teilnehmenden, die den Placebo erhielten. Daher sind sie höchstwahrscheinlich auf die Tests und die Lumbalpunktionen selbst oder etwaige Vorerkrankungen zurückzuführen und nicht auf das Medikament. Am häufigsten traten Kopfschmerzen nach der Injektion in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit auf, dabei handelt es sich um eine in der Medizin gut bekannte Reaktion auf diese Art von Behandlung.

Veränderungen beim NfL

In dieser Studie wurden einige neu entwickelte Tests durchgeführt, die hinsichtlich der Sicherheit Bedenken wecken, denen durch zusätzliche Studien nachgegangen werden sollte. Erstens ermittelte das Team Werte des Biomarkers Neurofilament Light (NfL) im Liquor der Teilnehmenden. Dieser Stoff wird von beschädigten Hirnzellen (Neuronen) freigesetzt. Die stetige und vorhersagbare Anstieg der Menge von NfL im Nervenwasser bei Huntington-Betroffenen wurde zuvor wissenschaftlich aufgedeckt. Der Artikel von HDBuzz zu dem Thema befindet sich hier.

Überaschenderweise wurde bei den Patienten, die höhere Dosen des ASOs erhielten, ein kurzer Anstieg der NfL-Werte gemessen. Man muss also von einer Belastung für die Neuronen durch die Injektion der hohen Dosis ausgehen. Laut den Daten aus der Studie, sank der NfL-Wert im Laufe der Zeit wieder auf ein normales Niveau, auch wenn die Patienten weiterhin Injektionen erhielten. Diese Beobachtung verunsichert die Wissenschaftler - eigentlich erwartete man eine Reduzierung des NfL-Niveaus und definitiv keinen Anstieg. Immerhin war der Anstieg nur sehr kurz zu beobachten und die Werte normalisierten sich wieder, dennoch ist es eigenartig.

Roche denkt sicherlich schon darüber nach, wie sich die Beobachtung erklären lässt und wird die Werte in der geplanten Folgestudie weiterhin genau beobachten. Bis jetzt lässt sich nur sagen, dass es bekannt geworden wäre, wenn der Anstieg von NfL auch merkbar negative Auswirkungen auf die Funktion des Gehirns gehabt hätte, das scheint also nicht der Fall gewesen zu sein.

Veränderungen in Bildaufnahmen des Gehirns

Ein weiteres Resultat, dass sicherlich noch näher erforscht werden muss, stammt von den Hirnaufnahmen durch Magnetresonanztomographie, abgekürzt MRT. Hierbei wird mithilfe riesiger Magneten eine Bildaufnahme der Form des Gehirns erstellt. Über viele Jahre der Huntington-Forschung hinweg wurden präzise Veränderungen der Gehirnstruktur beobachtet und festgehalten, die auftreten wenn die Krankheit fortschreitet. Eine dieser Veränderungen ist ein kontinuierliches Wachstum der Hirnventrikel. Das sind mit Nervenwasser gefüllte Bereiche im Gewebe. Im Verlauf der Huntington-Krankheit wachsen sie an bzw. schrumpft das Gewebe um sie herum.

In den Teilnehmergruppe mit höheren Dosen des Medikamentes wuchsen diese Ventrikel während dieser Studie jedoch an. Es passierte also das Gegenteil vom Erwarteten. Die Ursache des Wachstums ist nicht geklärt.

Genauso wie in Bezug auf das NfL wurden allerdings auch hier keine Auswirkungen auf die Hirnfunktion festgestellt.

Um die Hintergründe dieser Beobachtungen zu verstehen, ist es wichtig, eine längere Studie mit mehr Teilnehmenden durchzuführen. Genau deshalb werden Roche und Ionis die Studie GENERATION-HD1 durchführen, von der wir auf HDBuzz bereits berichteten.

Was passiert mit den ASOs?

Weitere Erkenntnisse ließen sich durch die Studie über den Weg der ASOs durch den Körper gewinnen. Was passiert mit den ASOs nach der Injektion in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit? Nachdem sie viele Studien an Tieren durchgeführt hatten, erstellten Ionis und Roche ein Computerprogramm, das vorhersagt, wie groß die Konzentration der ASOs im gesamten Liquor nach der Injektion sein sollte.

Solche Modelle sind sehr wichtig für die Wissenschaftler, um genau planen zu können, wie viel Medikament nötig ist und auch wie oft es verabreicht werden muss, um das Niveau hoch genug zu halten. In dieser Studie zu Htt-Rx wurde gemessen, wie viel ASO sich jeweils im Nervenwasser und im Blut befindet. Hier wird es messbar, wenn der Körper es wieder abbaut.

Die Ergebnisse bestätigen die Berechnungen durch das Computermodell in Bezug auf die Konzentration von ASOs im Liquor. Man kann also davon ausgehen, dass die Dosis und Anzahl der Injektionen basierend auf gerechtfertigten Annahmen gewählt wurden. Man muss nicht raten oder rumprobieren, wenn es darum geht, die nächsten Studien mit dem Medikament zu planen.

Ausschalten von mHTT

Das größere Ziel für den Einsatz des ASO-Medikamentes von Ionis und Roche ist die Reduzierung an Menge des mutierten Huntingtins (mHTT) im Gehirn. Leider kann bis heute keine Messung dieses Eiweißes direkt im Gehirn von lebenden Patienten vorgenommen werden. Hirngewebe ist nicht erneuerbar. Man kann keine Proben entnehmen, um sie zu untersuchen.

Glücklicherweise kann man aber durch die Messung der Konzentration von Huntingtin im Liquor Rückschlüsse auf die Konzentration im Gehirn ziehen. Diese klare Flüssigkeit umgibt das Gehirn und zirkuliert dort, sodass das gesamte Gewebe im Laufe des Tages mit ihr in Kontakt kommt.

Man weiß noch nicht genau, warum Huntingtin im Liquor messbar ist, aber man geht davon aus, dass es aus dem Gehirn stammen muss. Die Wissenschaftler haben äußerst sensible Tests entwickelt, um die genaue Konzentration am Rücken zu messen und so die Konzentration im Gehirn auszurechnen.

Die Behandlung mit ASOs führte zu einer klaren Abnahme der Menge an mutiertem Huntingtin im Liquor. Während es sich hierbei also nicht um einen direkten Nachweis dafür handelt, dass auch die Konzentration im Gehirn weniger wurde, so ist es doch der beste Hinweis dafür, den man sich erwarten konnte.

Wie sieht es mit den Symptomen der Huntington-Krankheit aus?

Schließlich wurde auch die Auswirkung der Behandlung mit Htt-Rx auf die Huntington-Symptome betrachtet. Bitte beachten, dass die Dauer und Teilnehmerzahl der Studie gering waren, um das Risiko zu minimieren. Es waren also nicht genügend Patienten beteiligt und diese wurden auch nicht lange genug untersucht, um absolute Aussagen zu Veränderungen bei den Symptomen zu treffen. Tatsächlich stellte sich heraus, dass keine großen Unterschiede bei den Symptomen beobachtet werden konnten.

Dank der kürzlich entwickelten Tests zur Erfassung des mutierten Huntingtins im Nervenwasser hat man eine Vorstellung davon, wie stark die Huntingtin-Verminderung bei den Patienten war. In einer ersten Auswertung der Daten ermittelten die Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen der Abnahme des mutierten Huntingtins im Liquor un der Milderung der Huntington-Symptome.

Es wurden einige spannende Zusammenhänge beobachtet. Bemerkenswert ist, dass Beteiligte mit der stärksten Reduzierung von mutiertem Huntingtin auch Tendenzen zur Verbesserung der Symptome zeigten. Die Forscher weisen aber passenderweise darauf hin, dass diese Ergebnisse noch nicht ausreichend sind, bevor man eine größere Gruppe von Patienten über längere Zeit hinweg untersucht hat. Trotzdem handelt es sich um eine aufregende Neuigkeit.

Zusammenfassung

Für die in der Veröffentlichung beschriebene Studie wurden große Mengen an Zeit, Arbeit und Hoffnung von allen Beteiligten investiert. Die 46 Freiwilligen und ihre Familien verdienen enorme Dankbarkeit von der Huntington-Gemeinschaft, da sie das Risiko auf sich nahmen, dieses Medikament zu testen. Es hat das Potential die Ursache der Huntington-Krankheit zu bekämpfen. Ärzte und Wissenschaftler an akademischen Instituten, bei Roche und besonders bei Ionis verdienen ebenso reichlich Anerkennung für die Entwicklung des Medikaments und die Begleitung dessen auf dem Weg zur Anwendung beim Menschen.

Was haben wir von den Ergebnissen all dieser harten Arbeit gelernt? Erstens, die Verminderung von mutiertem Huntingtin im Nervensystem der Betroffenen ist möglich. Es handelt sich hier um das erste Mal in der Geschichte, dass die Menge dieses Proteins gezielt verringert werden konnte. Zweitens, man hat viel darüber gelernt, wie ASOs auf den Körper wirken - wie lange sie sich in Liquor und Blut aufhalten z. B. - was dabei hilft, künftige Studien gezielt zu planen.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Nachweis der Sicherheit und Unbedenklichkeit des Medikamentes und er wurde erreicht. Es gab keine schweren Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den ASOs im Nervenwasser der Huntington-Patienten. Es gab Laboruntersuchungen - z. B. zum NfL-Level und der Größe der Hirnventrikel - die einige Fragen aufwerfen, denen noch nachgegangen werden muss. Glücklicherweise konnten aber keine Auswirkungen auf die Funktionen des Gehirns gemessen werden.

Kurz gesagt, die neu veröffentlichten Ergebnisse der ersten Studie mit dem Medikament, das die Ursache der Huntington-Krankheit bekämpft, bedeuten einen Quantensprung für alle Betroffenen und Angehörigen. Sie machen aber auch deutlich, dass Verfeinerungen und Vorsichtsmaßnahmen für künftige Studien in Erwägung gezogen werden müssen. In der Tat stehen die nächsten Studien schon kurz bevor, was zeigt, dass alle hart an ihrem Ziel arbeiten, die Sicherheit und die Wirksamkeit des Medikaments gegen die Huntington-Krankheit zu bestimmen.