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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 17 Stunden 58 Minuten

GPR52: Ein neuer Weg der Huntingtin-Reduzierung

16. Februar 2021 - 18:21
Huntington-Forscher erkunden neue Wege der Huntingtin-Verminderung durch die Beeinflussung eines Eiweißes namens GPR52. Eine Gruppe von Wissenschaftlern in Shanghai, China entwickelte kleine Moleküle, die das Huntingtin-Niveau in Zellkulturen und bei Huntington-Mäusen senken konnten. Darüber hinaus verbesserte der Wirkstoff die Symptome der Mäuse.

Neue Pfade der Huntingtin-Verminderung

Viele Forschergruppen sehen die Verringerung von Huntingtin als einen vielversprechenden Weg zur Behandlung der Huntington-Krankheit an. Menschen mit dieser Krankheit haben eine Kopie des Huntington-Gens mit einer sehr hohen Anzahl an CAG-Wiederholungen. Dadurch wird im gesamten Körper und im Gehirn ein mutiertes Huntingtin-Eiweiß hergestellt. Man geht davon aus, dass dieses Protein verantwortlich für die Symptome der Huntington-Krankheit ist.

Die Idee hinter der Huntingtin-Verminderung ist, dass ein Weniger an mutiertem Huntingtin auch dessen schädliche Auswirkungen reduzieren sollte. Es gibt Labornachweise an Tiermodellen für eine Verlangsamung der Krankheit und eine Verbesserung der Symptome, allerdings werden aktuell ähnliche Ergebnisse an menschlichen Patienten noch sehnlichst aus laufenden klinischen Studien erwartet.

Wie HDBuzz-Leser wahrscheinlich wissen, sind viele Firmen und Institute dabei solche Huntingtin-Verminderungstherapien entweder im Labor oder bereits in der Klinik zu erproben. In unseren letzten Artikeln haben wir über so manche von ihnen geschrieben und Sie können deren Fortschritte beispielsweise in diesem Artikel oder in diesem Artikel nachlesen. Die Firmen an der Speerspitze dieser Forschung, beispielsweise Wave, uniQure und Roche setzen auf genbasierte Ansätze, so wie Gentherapie oder Antisense-Oligonukleotide, das sind sehr große Moleküle. Diese müssen direkt in das Gehirn oder in das Nervenwasser am Rücken injiziert werden, um die Zellen im Gehirn, die am stärksten von der Huntington-Krankheit betroffen sind, erreichen zu können. Andere Firmen arbeiten an "kleinen Molekülen", bei denen die Hoffnung besteht, sie später einfach in Form einer Tablette schlucken zu können.

Was hat GPR52 mit Huntingtin-Verminderung zu tun?

GPR52 ist Teil einer Eiweißfamilie namens "G-Protein-gekoppelte Rezeptoren", die auf Zellen sitzen und Nachrichten empfangen, ähnlich wie Satellitenschüsseln. Es gibt viele zugelassene Medikamente, die auf solche Rezeptoren einwirken, sodass Wissenschaftler optimistisch sind, wenn es um neue Medikamente geht, die ebenfalls hier ansetzen, dass solche Substanzen wirksam und gut verträglich sein können.

GPR52 nun, wurde zuerst in einem Genraster von Huntington-Forschern als interessant erkannt. Ein solches Genraster kann man sich wie eine Schatzsuche vorstellen. Wissenschaftler gehen Gen für Gen durch und betrachten deren Auswirkung auf eine spezielle Diagnose, in diesem Fall die Huntington-Krankheit. Im Labor konnte das GPR52-Gen ausgeschaltet werden und in der Folge eine Besserung der Huntington-Symptome bei Fliegen beobachtet werden. Ein Forscherteam in Shanghai ging kürzlich einen Schritt weiter und versuchte, GPR52 bei Mäusen zu unterdrücken. In ihrer kürzlich veröffentlichten Studie zeigen sie, dass die Verminderung von GPR52 auch die Menge an Huntingtin absenken konnte.

Die Behandlung von GPR52 mit kleinen Molekülen verringert Huntingtin und verbessert Symptome bei Huntington-Mäusen

Die Wissenschaftler beschreiben ihre Entwicklung von speziellen, kleinen Molekülen, die sich fest und ausschließlich an das GPR52-Protein binden. Am besten stellte sich für diesen Zweck ein kleines Molekül namens Comp-43 heraus, welches sie in einer Reihe von Experimenten ausführlich auf seine Huntingtin-vermindernden und Symptom- bzw. Schadensmildernden Eigenschaften testeten.

Zuerst wurde die Fähigkeit von Comp-43 betrachtet, das Huntingtin-Niveau in Nervenzellen von Mäusen in einer Petrischale zu reduzieren und die Zellen gesund zu halten. Da der Versuch erfolgreich war, wurde im weiteren Verlauf Comp-43 an lebendingen Huntington-Mäusen getestet. Es zeigte sich, dass Comp-43 die Blut-Hirn-Schranke überwinden konnte und die Menge an Huntingtin in verschiedenen Hirnregionen verringern konnte. Das legt nahe, dass ein Medikament mit dem Wirkstoff Comp-43 zukünftig in Form einer Tablette eingenommen werden könnte. Die Mäuse zeigten nach der Behandlung abgemilderte Symptome, beispielsweise beim Laufen im Laufrad oder beim Balancieren. Es wurden zudem Gehirnzellen der behandelten Mäuse untersucht und sie zeigten sich gesünder als Hirnzellen unbehandelter Mäuse.

Was kommt als nächstes in der GPR52-Erforschung?

Alle in der wissenschaftlichen Literatur verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass es sich bei GPR52 um einen vielversprechenden Angriffspunkt handelt, wenn eine Verringerung von Huntingtin erreicht werden soll. Dennoch liegt noch ein langer Weg vor den kleinen Molekülen, die dafür eingesetzt werden sollen. Viele Behandlungen funktionieren in Zellen oder bei Tiermodellen, aber nicht beim Menschen.

Es ist noch nicht klar, welche Nebenwirkungen die vorgeschlagene Behandlung haben könnte. GPR52 übernimmt sicherlich normalerweise wichtige Aufgaben im Nervensystem, dabei könnte es sich um den Empfang von Dopaminsignalen oder chemischen Botschaften handeln, die unsere Stimmungen, Bewegungen und Motivation regulieren. Daher muss auch bei Tiermodellen noch länger und genauer die Auswirkung der Medikation studiert werden.

Man sollte auch darauf hinweisen, dass die vorgeschlagene Behandlung sowohl das mutierte als auch das gewöhnliche Huntingtin in seiner Menge verringern würde. Bisher konnten durch ein solches Eingreifen beispielsweise auch durch Tominersen, das Medikament der Firma Roche, keine gefährlichen Nebenwirkungen beobachtet werden, aber der Königsweg wäre aus Sicht der meisten Wissenschaftler, spezifisch nur das mutierte Huntingtin zu reduzieren.

Wir denken, dass es sich bei der vorgestellten Methode um einen spannenden neuen Ansatz handelt und erwarten die Antworten auf die offenen Fragen in künftigen wissenschaftlichen Studien.

Die dunkle Seite der DNA-Reparatur: ein Hinweis auf neue Behandlungsmöglichkeiten?

31. Dezember 2020 - 16:45
Ein Gen namens "MSH3", das den Code für ein DNA-Instandhaltungs- und Reparatureiweiß in sich trägt, hat sich zu einer heißen Spur in der Huntington-Forschung entwickelt, nachdem mehrere Studien es als wichtigsten Verstärker der Krankheit identifiziert haben. In einer neuen Veröffentlichung bietet ein Team von der National University of Ireland in Galway Einblicke in die Kontrollmechanismen des Gens, die bei der Entwicklung neuer Medikamente hilfreich sein könnten.

MSH3 - das zweischneidige Schwert

Das MSH3-Eiweiß ist für die Korrektur genetischer Fehler zuständig. Es schützt unser Erbgut gegen kontinuierliche Angriffe, es verhindert Schädigungen der DNA. Um dies zu erreichen, rastert es die DNA ab und sucht nach Fehlern und nimmt sich dann andere Proteine zur Hilfe, um Fehler zu beheben. Mediziner sprechen von der DNA-Mismatch-Reparatur.

Die Huntington-Krankheit wird durch eine übermäßig verlängerte DNA-Sequenz verursacht, in der immer wieder die Basenfolge C-A-G wiederholt wird und die sich auf dem Huntington-Gen befindet. In den Hirnregionen, die von der Krankheit betroffen sind, verhält sich dieser DNA-Abschnitt unstabil, was dazu führt, dass im Laufe des Lebens immer mehr CAG-Wiederholungen (CAG-Repeats) hinzu gefügt werden. Man spricht hier von somatischer Instabilität. Bei den meisten Erkrankungen, die auf einer erhöhten Repeatzahl beruhen, gilt, dass sie schwerwiegender werden, je höher die Anzahl wird.

Wenn MSH3 in unseren Zellen bei den CAG-Repeats ankommt, detektiert es einen Fehler in der DNA und versucht den Fehler zu beheben. Leider scheitert MSH3 an dieser Aufgabe und fügt stattdessen eher weitere CAG-Wiederholungen hinzu, sodass alles noch schlimmer wird!

Wie kann man das verhindern?

Wenn man ein Medikament entwickeln könnte, dass MSH3 davon abhält, diesen Fehler zu machen, könnte die somatische Expansion verhindert und damit zumindest ein Fortschreiten der Huntington-Krankheit vermieden werden.
Aber wie kann das gelingen, ohne die normale, nützliche Funktion von MSH3 zu stören? Normalerweise können, wenn DNA-Reparaturgene fehlen, alle möglichen Schwierigkeiten auftreten, da sich DNA-Schäden häufen, beispielsweise könnte das Krebs verursachen.
Was bei MSH3 besonders ist, ist dass seine nützliche Arbeit vollständig durch andere Gene und Proteine abdeckbar scheint. Es zeigen sich keine schädlichen Nebenwirkungen, wenn man MSH3 entfernt. Dadurch scheint es das ideale Ziel für eine Medikation zu sein.

Was ist jetzt neu?

Unsere Zellen können dafür sorgen, dass das Eiweiß des MSH3 langsamer arbeitet, indem sie eine chemische Verbindung, eine Acetyl-Gruppe, hinzufügen. Sie können es auch beschleunigen, indem sie die Gruppe wieder entfernen. Da ein schneller arbeitendes MSH3-Protein zu einer schnelleren DNA-Verlängerung führen würde, wollen Wissenschaftler das Entfernen der Acetyl-Gruppe verhindern. Aus früherer Forschung ist bekannt, dass ein Enzym namens HDAC3 für das Entfernen der Gruppe zuständig ist. Das Laheu Labor an der National University of Ireland in Galway testete nun eine Wirksubstanz, die eben dieses HDAC3 von seiner Arbeit abhält und untersuchte die Auswirkungen auf die DNA-Expansion.

Was wurde herausgefunden?

Sie fanden heraus, dass ihr Medikament die Erhöhung der CAG-Anzahl in menschlichen Zellen verhindern konnte und - das ist wesentlich - dass dadurch keine wichtigen DNA-Reparaturarbeiten beeinträchtigt wurden, sodass die Gefahr an Krebs zu erkranken nicht erhöht wird.
Die Forscher nutzten das Medikament auch, um mehr darüber zu erfahren, wie HDAC3 die Aktivität von MSH3 kontrolliert. Eiweißmoleküle nutzen spezielle Signale namens "Nuclear Localisation Sequences" (NLS), die sie wie eine Postleitzahl an Zielorte im Zellkern (Nukleus) leiten, wo unsere DNA aufbewahrt wird. Sie beobachteten, dass eine Acetyl-Gruppe die Postleitzahl für MSH3 verändert und es aus dem Nukleus heraus lenkt, wo es nicht mehr mit der DNA interagieren kann.

Was bedeutet das?

Zusammengefasst legt die Studie nahe, dass ein neuer Kontrollmechanismus für die übermäßige DNA-Verlängerung identifiziert wurde, nämlich die Entfernung der Acetyl-Gruppe von MSH3 durch HDAC3. Das könnte eine Erklärung dafür sein, warum Patienten ein langsameres Fortschreiten der Huntington-Krankheit zeigen, wenn sie eine spezielle Version von MSH3 aufweisen, bei der die Acetyl-Gruppe nur schwer entfernt werden kann.

Das Verständnis von Krankheitsmechanismen auf so eine tiefgehende Art öffnet neue Türen für das Design von Medikamenten - insbesondere, da in diesem Fall eine HDAC3-Hemmung scheinbar nicht zu Beeinträchtigungen der notwendigen DNA-Mismatch-Reparatur führt. Das Medikament, das in dieser Studie untersucht wurde, hat sich als wirkungsvoll, selektiv und bereits recht gut erforscht. Daher könnte es bereits selbst ein vielversprechender Kandidat für klinische Studien sein.

Auch wenn das so ist, kann die Einflussnahme auf HDAC alle möglichen anderen ungewollten Nebenwirkungen auf die Zellen haben. Es muss also noch sichergestellt werden, dass das Medikament wirklich sicher ist und diese Nebeneffekte weitestgehend harmlos sind. Darüber hinaus muss eine Möglichkeit gefunden werden, die Substanz bis in die tiefen Hirnregionen vordringen zu lassen, die bei der Huntington-Krankheit betroffen sind. Dahinter verbirgt sich eine große Herausforderung.

Die Arbeit aus Galway ist also vielversprechend, es muss allerdings noch viel getan werden, bevor man sich über ein wirksames Medikament gegen Huntington freuen kann.

Screening des gesamten Genoms nach möglichen Ansatzpunkten für ein Medikament gegen Huntington

13. Dezember 2020 - 18:45
Eine Veröffentlichung aus dem Journal "Neuron" berichtet von neuen möglichen Ansatzpunkten für eine Behandlung der Huntington-Krankheit. Die Arbeit, die von Professor Myriam Heiman und ihren Kollegen durchgeführt wurde, setzte brandneue Gentechnologie ein und entdeckte im Labor mehrere Gene, die das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen könnten. Viele dieser Gene wurden bisher nicht mit Huntington in Verbindung gebracht und könnten daher neue Wege für Forscher in der Medikamentenentwicklung eröffnen.

Ein ehrgeiziges Raster des gesamten Genoms

Die Zellen unseres Körpers enthalten DNA, eine Gesamtheit von tausenden von Genen, jedes davon ein Rezept mit Anleitungen zur Herstellung unterschiedlichster Proteine. Die Übertragung der Anleitung erfolgt mit Hilfe der Boten-RNA oder mRNA, die von der Zelle ausgelesen wird. Dieser Prozess kann von Wissenschaftlern gezielt beeinflusst werden und dadurch kann im Labor ein Verständnis für die Rolle unterschiedlicher Gene im Körper entwickelt werden.

Ein Raster oder genetisches Screening soll dazu dienen, jedes einzelne Gen auf eine gewissen Aufgabe hin abzutasten. Im vorliegenden Fall wollten Forscher die Schutzwirkung aller Gene gegen Schädigungen durch die Huntington-Mutation untersuchen.

Technologien zur Erstellung eines genetischen Rasters gibt es verschiedene, es ist ihnen aber gemeinsam, dass sie alle darauf abzielen die Produktion eines bestimmten Proteins zu reduzieren oder zu stoppen. Ansteuern kann man die Gene zum Beispiel durch Genombearbeitung oder durch Einwirkung auf die spezifische Boten-RNA.

Weltweit führend bei der Erstellung von Bibliotheken, die für genetische Screenings verwendet werden können, ist Professor Heiman vom Borad Institute. In der vorliegenden Studie wurde auf zwei Technologien zurückgegriffen, in beiden Fällen muss ein Transport über bestimmte Viren vorgenommen werden. Als erstes wurden kurze Haarnadel-RNAs mithilfe der Viren in die Zellen eingeschleust. Diese interagieren mit der Boten-RNA und sorgen dafür dass diese nicht in den Bau von Proteinen übersetzt wird. Die zweite eingesetzte Methode war CRISPR, das eine direkte Bearbeitung des Genoms ermöglicht, sodass bestimmte Gene gar nicht erst durch die Boten-RNA ausgelesen werden.

Systematische Rasterungen des Erbguts von einfacheren Tiermodellen wie Würmern oder Fliegen gibt es bereits seit Jahrzehnten. Allerdings stellten Säugetiere ungleich größere technische Herausforderungen dar, sodass deren Erbgut lange nicht so detailliert untersucht werden konnte.

Professor Heiman's Gruppe konnte die Schwierigkeiten überwinden, indem sie einge Möglichkeit fand, die nötigen Reagenzien zu bündeln und aufzukonzentrieren, die dann in Mäusegehirne injiziert wurden. Sie konnten direkt das Striatum untersuchen und damit den Teil des Gehirns, der von der Huntington-Krankheit am stärksten betroffen ist.

Mehr als 20.000 Gene für eine einzige Studie untersucht

Anstatt sich auf bekannte Gene zu konzentrieren, von denen man bereits weiß, dass sie Neurodegeneration begünstigen, sollte ein möglichst unbeeinflusster Blick auf das komplette Genom und damit auf fast jedes einzelne Gen gerichtet werden. Tatsächlich waren es fast 22.000 Gene, die in den Mäusen gefunden und untersucht wurden. Das ist sehr ehrgeizig und beschert der Forschergemeinde einen großen und wertvollen Datenpool sowohl in Bezug auf die Huntington-Krankheit als auch darüber hinaus.

Da es sich um das erste systematische Raster im Nervensystem von Säugetieren handelt, wurden gewöhnliche, gesunde Mäuse untersucht, um herauszufinden, welche Gene für den Erhalt der normalen Funktion des Gehirns zuständig sind. Es zeigte sich hierbei, dass Gene, die bereits bei Würmern oder Fliegen als bedeutend identifiziert wurden, auch bei Mäusen wichtig sind.

Darüberhinaus zeigten sich in der Studie aber auch neue Gene, die eine Rolle im Zellstoffwechsel spielen. Dass diese bei Würmern oder Fliegen nicht identifiziert wurden, hängt wahrscheinlich damit zusammen dass das Nervensystem von Säugetieren einen höheren Energieverbrauch hat und daher stärker von Genen abhängt, die die Zellen bei der Energieproduktion unterstützen. Dabei handelt sich um eine gute Erinnerung an die Tatsache, dass bei wissenschaftlichen Erkenntnissen immer darauf geachtet werden muss, in welchen Tiermodell diese erzielt wurden.

Zusätzlich zu den gesunden Mäusen wurden zwei weitere Mausmodelle untersucht: R6/2 und zQ175, die beide schon vielfach als Huntington-Mausmodelle zum Einsatz gekommen sind. Durch den Vergleich der Gen-Raster der Huntington-Mäusen mit dem der Kontroll-Mäuse, konnten die Forscher herausfinden, welche Gene insbesondere bei der Huntington-Krankheit für die Hirnfunktion von Bedeutung sind.

Für die Gen-Raster der beiden Huntington-Mausmodelle wurden in der Studie etwa 500 Gene identifiziert, die wichtig für das Fortschreiten der Krankheit sind. Viele dieser Gene spielen eine Rolle in der Wissenschaft bereits bekannten Prozessen, die in anderen Gen-Screening Studien identifziert wurden, bei denen Gene mit Auswirkungen auf das Ausbruchsalter der Krankheit bei Menschen gesucht wurden. Es handelt sich um Gene, die DNA-Schäden reparieren oder solche die die Übertragung der Information aus der mRNA regulieren.

Es wurden auch neue Zielgene für Medikamente beim Screening identifiziert, darunter Gene aus der Nme-Familie. Nme-Gene wurden bereits mit der Verbreitung einiger Krebsarten in Verbindung gebracht, aber es ist das erste Mal, dass eine Verbindung zwischen ihnen und der Huntington-Krankheit beschrieben wurde. Heimann und Kollegen denken, dass ein Ansteuern der Nme-Gene deswegen nützlich sein könnte, weil man den Gehirnzellen so helfen könnte, das mutierte Huntingtin loszuwerden.

Neue Möglichkeiten für Therapieansätze

Auch wenn es mittlerweile bereits einige bahnbrechende Methoden in die klinische Erprobung geschafft haben, ist es wichtig, dass die Wissenschaftler weiterhin nach Möglichkeiten der medizinischen Behandlung von Huntington suchen. Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine entscheidende Datenquelle dafür, die eventuell auch für andere Nervenkrankheiten nützlich sein kann.

"Huntington Study Group" (HSG) Jahreskonferenz 2020: HD in Focus - Tag 2

21. November 2020 - 20:45
Auch der zweite Tag der Konferenz war vollgepackt mit Präsentationen von Huntington-Forschern und Ärzten.

Es begann mit Vaccinex, die einen Überblick über ihre Arbeit im Rahmen der SIGNAL-Studie gaben. Leider stellte sich das darin untersuchte Medikament Pepinemab als wirkungslos gegenüber den Symptomen der Huntington-Krankheit heraus und die SIGNAL-Studie konnte daher nicht ihre klinischen Ziele erreichen. Die beteiligten Forscher nehmen an, dass evtl. andere Gruppen von Patienten oder eine andere Form der Behandlung Vorteile bringen könnte, aber das müsste erst noch untersucht werden. HDBuzz hat kürzlich einen ausführlicheren Artikel zu den Ergebnissen der SIGNAL-Studie veröffentlicht.

Ein gemeinsamer Bericht von Lori Quinn (Columbia University) und Shelley Knewstep-Watkins (University of Virginia) betrachtete im Anschluss den Nutzen von Physio- und Ergotherapie für Huntington-Patienten. Während es vielen von uns geläufig ist, dass Sport und andere Formen der Aktivität generell zum mentalen und körperlichen Wohlbefinden beitragen können, gab es zur genauen Auswirkung auf die Huntington-Krankheit bis vor Kurzem keine genauen wissenschaftlichen Studien. Quinn und Knewstep-Watkins erklärten die Ergebnisse einer kürzlichen Zusammenfassung zu Physiotherapie von frühen bis hin zu späten Phasen der Huntington-Krankheit. Sie hoben dabei die PACE-HD-Studie hervor, die sich mit solchen Themen beschäftigt und die bald zum Abschluss kommen soll. Weiterhin gingen sie auf Technologie ein, die die Aktivität gut rückverfolgen lässt, sowie auf Wearable Devices, die die Motivation steigern sollen und Telemedizin, die bei der Pflege von Menschen unterstützt, wenn persönliche Termine schwierig oder unmöglich sind.

Nikolaus McFarland (University of Florida) folgte darauf mit seinem Vortrag über leichte kognitive Beeinträchtigung (engl.: mild cognitive impairment, MCI) und Demenz bei Huntington-Patienten, die Bewegungssymptome zeigen. McFarland und sein Team untersuchten Patientendaten aus der ENROLL-HD-Studie. Sie fanden heraus, dass MCI und Demenz recht weit verbreitet bei Betroffenen sind, bei denen auch Bewegungssymptome beobachtet werden. MCI zeigt sich meist schwerwiegender bei Patienten mit einer höheren CAG-Anzahl. Das Verständnis der Symptome über alle Stadien der Krankheit hinweg ist für behandelnde Ärzte und zuständige Pfleger sehr wichtig.

Für die nächste Präsentation taten sich vier Profis aus dem Gesundheitsbereich zusammen, die Erfahrungen mit der Huntington-Krankheit haben. Ein Sozialarbeiter, ein Psychologe und zwei Neurologen gaben einen Überblick über häufige Verhaltensänderungen im Laufe von Huntington. Es handelt sich dabei um sehr frühe veränderungen, die zu kennen wichtig für das behandelnde Personal und für die Angehörigen ist, sodass sie eine geeignete Unterstützung bieten können. Die Informationen aus den Erfahrungsberichten sind insbesondere für Gesundheitspersonal von Interesse, dass eher selten mit Huntington-Patienten zu tun hat.

Am Nachmittag bot die Konferenz wieder einen Überblick über aktuelle klinische Studien: eine Reihe kurzer Präsentationen von Pharmafirmen, die bereits Medikamente am Menschen testen oder vor haben dies zu tun.

* Michael Hayden (University of British Columbia) sprach über die PROOF-HD-Studie, die von einer neuen Firma namens Prilenia durchgeführt werden soll. Hier soll das Potential von Pridopidine als Behandlung von Huntington eruiert werden. Fühere Studien zu Pridopidine zeigten enttäuschende Ergebnisse. Da allerdings bei einigen Patienten Anzeichen für Verbesserungen bei Alltagstätigkeiten festgestellt wurden, will Prilenia nun mit PROOF-HD eine größere Studie zu dem Medikament durchführen. Diese Phase-III-Studie schließt mehr Patienten (etwa 500) mit ein, die sich an einem früheren Zeitpunkt in ihrem Krankheitsverlauf befinden. Sie sollen das Medikament ein Jahr lang nehmen, in der Hoffnung, dass bessere Ergebnisse erzielt werden können.

* Wave Life Sciences hat die Studien PRECISION-HD1 und PRECISION-HD2 durchgeführt, die zwei ASO-Medikamente hinsichtlich deren Fähigkeit der Verminderung des mutierten Huntingtin-Eiweißes bewerten sollen. Die gewöhnliche Form des Huntingtins wird hier nicht beeinflusst. Die Medikamente wurden bisher gut vertragen und es wurden Reduzierungen des Huntingtin-Niveaus festgestellt. Wave fügte daraufhin noch eine Kohorte zu den Studien hinzu, die eine höhere Dosis erhält. Es soll weiterhin zukünftig noch ein drittes Medikament dieser Art getestet werden, da die bisherigen zwei nicht für alle Huntington-Patienten anwendbar sind. So strebt Wave eine Behandlung für etwa 80% aller Betroffenen an.

* uniQure zeigte ein Update zu ihrer HD-GeneTRX-1-Studie, in der ihr Medikament AMT-130 getestet wird. Es handelt sich dabei um eine Gentherapie gegen Huntington, die einmalig in einer Gehirn-OP injiziert wird und zur Huntingtin-Verminderung im Gehirn führen soll. Sie gehen sehr vorsichtig vor, denn es handelt sich um die erste klinische Studie dieser Art. Die ersten beiden Patienten wurden im Juni 2020 auf die geplante Weise behandelt und es gab keine Komplikationen, sodass man im Oktober 2020 mit den nächsten beiden weiter machte. Insgesamt nehmen etwa 26 Patienten aus den USA an der Studie teil.

* Annexon Biosciences arbeitet an Wirkstoffen, die auf Proteine spezialisiert sind, die Verbindungen zwischen Neuronen entfernen. Das Entfernen der Verbindungen, das "synaptische Stutzen" ist sehr wichtig während der Entwicklung des Gehirns, bei Krankheiten wie Huntington tritt es im Erwachsenenalter aber in zu aktiver Form auf. Das Medikament ANX005 soll dieses Stutzen verlangsamen, um mehr Zellen am Leben zu erhalten. Es wurde bereits erfolgreich an Menschen mit einer Nervenkrankheit namens Guillain-Barré-Syndrom getestet. Derzeit führt Annexon Biosciences eine Phase-I-Studie mit 24 Teilnehmern durch, um herauszufinden, ob ANX005 auch bei Huntington-Patienten sicher und gut verträglich ist.

* Neurocrine Biosciences führt gerade die KINECT-HD-Studie durch, um die Effektivität des Wirkstoffes Valbenazin gegen die Überbeweglichkeit bei der Huntington-Krankheit zu erproben. Das Medikament ist bereits für Patienten mit tardiver Dyskinesie zugelassen, die ähnlich wie Huntington-Patienten an ungewollten Bewegungen des Gesichtes und der Gliedmaßen leiden. KINECT-HD ist eine 14-wöchige Studie, an der 120 Patienten im Alter von 18 bis 75 teilnehmen sollen. Nach Abschluss der Studie können die Teilnehmer mit KINECT-HD2 fortfahren, eine offene Studie, bei der alle Teilenehmenden dann das Medikament erhalten und über einen längeren Zeitraum hinweg beobachtet werden.

* Roche gab ein kurzes Update zur Phase-III-Studie GENERATION-HD1, in der ein Huntingtin-Verminderungs-Medikament namens Tominersen getestet wird. Es wurden bereits alle Teilnehmer rekrutiert, insgesamt fast 800 an über 100 Studienzentren in 18 Ländern. Diese großangelegte Studie soll über die Sicherheit, Dosis und ganz zentral über die Wirksamkeit von Tominersen gegen Fortschreiten und Verlauf von Huntington Auskunft geben. Die Ergebnisse werden im Jahr 2022 erwartet. Roche teilte auch Ergebnisse aus der offenen Verlängerungsstudie der Phase-II mit, in welcher Teilnehmende das Medikament Tominersen monatlich oder jeden zweiten Monat für ein Jahr lang verabreicht bekamen. Roche stellte hier fest, dass die reduzierte Häufigkeit der Lumbalpunktion besser vertragen wurde und dennoch zu einer signifikanten Reduzierung von Huntingtin führte.

* Azevan Pharamceuticals zeigte Daten und Zukunftspläne in Bezug auf ihren Wirkstoff SRX246. Sie untersuchen, ob das Medikament hilfreich sein kann für Huntington-Patienten, die häufig unter starker Reizbarkeit und Aggression leiden. Azevan hat dazu eine Phase-II-Studie namens STAIR durchgeführt, in der festgestellt wurde, dass SRX246 gut verträglich war und bei Huntington-Patienten die Anzahl der Aggressionsanfälle verringert hat. Gerade bereiten sie eine größere Phase-III-Studie vor. Es handelt sich dabei um das erste Medikament, dass sich speziell einem Verhaltenssymptom der Huntington-Krankheit annimmt.

* Novartis zeigte Daten zu Branaplam und Details zu ihrem Plan, diese Substanz an Huntington-Patienten zu testen. Branaplam wurde für eine genetische Krankheit entwickelt, die im Kindesalter ausbricht, die spinale Muskelatrophie. Es zeigte sich allerdings in Novartis' Studien dazu auch, dass das Medikament die Menge an Huntingtin bei den Testpersonen verringerte. Daher hat Novartis im Anschluss Versuche mit Huntington-Mäusen und an Zellkulturen durchgeführt, da sich auch hier Erfolge zeigten, starteten sie mit einer kleinen Sicherheitsstudie an gesunden Erwachsenen. Bisher war die Behandlung gut verträglich und Novartis plant eine Phase-IIb-Studie in 2021 an Huntington-Patienten im Alter von 25-75 Jahren, die bereits frühe Symptome der Krankheit entwickelt haben. Branaplam wird oral verabreicht, was die Aussicht einer regelmäßigen Einnahme angenehmer macht als beispielsweise eine Lumbalpunktion. HDBuzz veröffentlichte kürzlich einen Artikel zu den Plänen von Novartis..


Im Anschluss sprach Dr. Lauren Seeberger aus Colorado von einer Wissenschaftsinitiative namens HD-NET, bei der es sich um eine Umfrage im Jahr 2020 in der Huntington-Pflege in den Vereinigten Staaten handelt. Eine Gruppe von Ärzten, Forschern und Patientensprechern haben die Studie entworfen, um die vorherrschenden Schwierigkeiten in Pflege und Forschung zu identifizieren. Mittels Telefoninterviews mit Huntington-Experten und Leihen gleichermaßen sollen neue Möglichkeiten gefunden werden, Herausforderungen in der Huntington-Gemeinschaft anzugehen, so zum Beispiel finanzielle Fragen, mangelhafte Ausbildung von behandelnden Ärzten und Langzeitpflege.

In einer bewegenden Präsentation zum Abschluss von Tag 2 erzählte Dr. Ignacio Muñoz-Sanjuan, ein Neurowissenschaftler von der CHDI-Stiftung, über seine Arbeit als Vorsitzender von FACTOR-H. Es handelt sich um eine Organisation, die daran arbeitet, das Leiden in von Armut betroffenen Regionen in Südamerika zu lindern, wo viele Menschen von der Huntington-Krankheit betroffen sind. In ergreifenden Aufnahmen von Familien und Einzelpersonen in Venezuela und Kolumbien zeigte er die sozialen Auswirkungen der Krankheit mit dem Hintergrund extremer Armut. Er betonte, dass die Hilfe für Huntington-Patienten weit über die Entwicklung von Medikamenten hinaus geht. FACTOR-H arbeitet mit Menschen vor Ort um Grundbedürfnisse zu stillen und Medikamente zur Verfügung zu stellen. So soll an einer neuen Generation von selbstständigen und selbstbewussten Jugendlichen gearbeitet werden, die das Risiko der Huntington-Krankheit in sich tragen.

Wir danken Ihnen für Ihr Interesse.