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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 17 Stunden 21 Minuten

Das schädliche Huntingtin im Gehirn erkennen

24. Dezember 2021 - 20:45
Forscher haben es mit speziellen Scannern geschafft, Verklumpungen des schädlichen Huntingtin-Proteins sichtbar zu machen. Menschen mit der Huntington-Krankheit stellen im Körper diese giftige Form des Eiweißes her, dass sich in ihren Gehirnzellen anhäuft und verklumpt, wenn die Krankheit weiter fortschreitet.
Nachzuverfolgen, wie sich diese Klumpen über die Zeit hinweg bilden oder sich auch durch Einfluss unterschiedlicher Behandlungen verändern, könnte dabei helfen, die Krankheit besser zu verstehen und potentielle Heilungsmethoden zu untersuchen.

Eiweißklumpen

Jeder Mensch hat zwei Kopien des Huntington-Gens. Bei Menschen mit der Huntington-Krankheit ist allerdings mindestens eine dieser Kopien mutiert und zeigt eine ungewöhnliche Länge durch die sich immer wieder wiederholenden Genbausteine “C”, “A” und “G”. Bei gesunden Menschen wiederholt sich die Abfolge höchstens 35 mal, bei Huntington-Patienten öfter.

Das Huntington-Gen ist das Rezept für die Produktion des Eiweißes Huntingtin. Wenn das Rezept mutiert ist, ist auch das nach seiner Anleitung im Körper hergestellte Protein mutiert. Proteine werden aus langkettigen Molekülen namens Aminosäuren zusammengesetzt. Die DNA-Buchstaben "C-A-G" entsprechen dabei der Aminosäure Glutamin. Eine höhere Anzahl an CAG-Wiederholungen entspricht im Eiweiß also einer höheren Anzahl an Glutamin. Diese mutierten Huntingtin-Moleküle können sich nicht mehr wie das wilde Huntingtin verhalten und bilden schädliche Verklumpungen.

Das ist nun schon seit langer Zeit bekannt, denn die verklebten Eiweiße sind unter dem Mikroskop im Hirngewebe von verstorbenen Huntington-Patienten sichtbar. Betroffene hatten eingewilligt, ihr Gehirn nach ihrem Tod für die Forschung zu spenden. Allerdings ist die Untersuchung der Eiweißklumpen bei lebenden Patienten bisher schwierig gewesen.

Warum sind diese Klumpen von Interesse?

Wissenschaftler in verschiedenen Laboren im Vereinigten Königreich, Deutschland, Italien, Schweden und den USA haben molekulare Werkzeuge entwickelt, die nun die Verklumpungen in lebenden Tiermodellen sichtbar machen können. Hoffentlich auch bald im menschlichen Gehirn. Die Moleküle sind mit Radionukliden versehen und binden sich an die Huntingtin-Verklebungen, sodass diese mithilfe von Positronen-Emissions-Tomographie (PET) erfasst werden können.

Man spricht bei diesen Molekülen auch von PET-Tracern. Solche werden schon in vielen medizinischen und diagnostischen Anwendungen eingesetzt und erlauben es Ärzten und Forschern, Bilder von verschiedenen Körperteilen zu erstellen. Es gibt welche, die verschluckt und welche, die injiziert oder eingeatmet werden müssen, je nachdem, was genau untersucht werden soll. Sobald der Patient den Tracer im Körper hat, wird der entsprechende Bereich im Tomographen abgerastert. Da die Tracer gezielt nur an bestimmte Stoffe binden, wird der Bereich nur dort aufleuchten, wo der gesuchte Stoff - in unserem Fall mutiertes Huntingtin - vorhanden ist. Im Fall der Krankheit Alzheimer bilden sich ähnliche Verklumpungen und auch hier wurde bereits ein solcher Tracer entwickelt, Pittsburg Compound B.

PET-Tracer, die es Forschern erlauben, schädliche Eiweißklumpen zu sehen, sind aus mehreren Gründen nützlich. Als Erstes, können PET-Scans immer wieder gemacht werden, sodass man den Verlauf bei einem Patienten beobachten kann. Das ist bei anderen Untersuchungsmethoden nicht der Fall, die meisten können gar erst post-mortem durchgeführt werden.

Weiterhin handelt es sich um eine nicht-invasive Methode, die einen direkten Einblick in das Gehirn ermöglicht. Beispielsweise ist sie weniger beanspruchend und wesentlich genauer als eine Lumbalpunktion, bei der über eine Messung von Huntingtin im Nervenwasser ebenso Rückschlüsse auf das Gehirn gezogen werden könnten.

Außerdem sind die Tracer spezifisch auf das mutierte Huntingtin angepasst, erfassen also nicht die wilde/gesunde Form des Huntingtins.

Entwicklung des ersten PET-Liganden für Huntingtin

Vergangenen August wurde eine frühe Version des neuen Tracers namens CHDI-180R publiziert - es war das erste Mal, dass ein PET-Tracer für die Huntington-Krankheit hergestellt worden war. Eine Gruppe unter der Leitung von Celia Dominguez von der CHDI-Stiftung zeigte, dass ihr Molekül CHDI-180R zuverlässige Verbindungen mit mutiertem Huntingtin in einer Gewebeprobe eingehen konnte. Sie zeigten auch, dass eine Bildgebung bei Huntington-Mäusen damit erfolgreich realisiert werden konnte.

Bei den Huntington-Mäusen wurden die Klumpen in diversen Bereichen des Gehirns entdeckt, von denen man bereits weiß, dass sie durch die Huntington-Krankheit stark betroffen sind. Normale Mäuse zeigten dagegen nach der Injektion von CHDI-180R keinerlei dieser Klumpen. Auch in weiteren Tiermodellen (Affen und Ratten), konnte sich der Wirkstoff im Gehirn gut verteilen und war gut verträglich.

Feinabstimmung der Werkzeuge

Um den besten Tracer zu entwickeln, braucht es oft mehrere Anläufe und die oben genannte Forschergruppe hat bereits weitere Versionen in petto. Diese hoffentlich verbesserten Versionen werden gerade auf ihre Leistung hin getestet.

Weitere Tracer, die bereits für Alzheimer zum Einsatz kommen, wurden in Tierstudien auch bereits für die Anwendung bei Huntington mit erfolgreichen Ergebnissen getestet. Die Wissenschaftler arbeiten daran, Studien an Patienten folgen zu lassen.

Was kommt als Nächstes?

Eine klinische Studie namens iMagemHTT ist in der Durchführung, die die neuen Huntingtin-Tracer im Menschen testen soll. Es werden PET- und MRT-Untersuchungen durchgeführt. Die Phase-I-Studie hierzu und vielversprechende Daten waren auch Thema in unserem Bericht vom virtuellen CHDI-Treffen in diesem Jahr.

Da es sich bei den Eiweißklumpen im Gehirn um einen guten Biomarker handelt, könnten in Zukunft sowohl objektive eine Erfassung des Patientenzustandes als auch eine Therapiebegleitung bei Huntingtin-Verminderungstherapien mögliche Anwendungen sein.

KINECT-HD-Studie zeigt Verbesserung bei unwillkürlichen Bewegungen von Huntington-Patienten mittels Valbenazin

20. Dezember 2021 - 18:45
"Chorea" - das sind die ungewollten, ruckartigen Bewegungen - macht den am leichtesten wahrnehmbaren Teil der Huntington-Krankheit aus. Es gibt bereits Medikamente, um Chorea zu behandeln, die speziell für Huntington freigegeben wurden und solche, die für andere Krankheiten entwickelt wurden, aber dennoch auch Huntington-Patienten helfen können. Alle dieser Medikamente haben mögliche Nachteile. Daher gibt es weiterhin Entwicklungen, die eine gezieltere Behandlung ermöglichen könnten. So hat die Firma Neurocrine Biosciences kürzlich Ergebnisse aus der KINECT-HD-Studie zum Medikament Valbenazin veröffentlicht: Valbenazin konnte die Chorea im Vergleich zum Placebo maßgeblich reduzieren.

Chorea und Huntington

Die große Mehrheit der Huntington-Patienten weist im Laufe ihrer Krankheit Chorea auf. Der Begriff leitet sich aus dem griechischen Wort für "Tanz" ab und beschreibt ruckartige, ungewollte Bewegungen. Während die Patienten selbst sich an diesen Bewegungen oft wenig stören, sind sie oft irritierend und peinlich für ihre Angehörigen.

Existierende Medikamente gegen diese Bewegungen, steuern den Neurostransmitter Dopamin. Am längsten wird das Medikament Tetrabenazin (Markenname Xenazine) eingesetzt. Es wurde bereits in den 1950er Jahren gegen Schizophrenie entwickelt und ist seit den 1980er Jahren gegen ungewollte Bewegungen zugelassen. In den USA gibt es seit 2008 die offizielle Zulassung für die Behandlung der Chorea bei der Huntington-Krankheit. Heute wird es verbreitet eingesetzt, aber es hat den Nachteil, dass es Verstimmungen und Depressionen verstärkt, die ohnehin bei Menschen mit Huntington oft vorherrschend sind.

Neben Tetrabenazin setzen Ärzte weitere, damit verwandte, "anti-psychotische" Wirkstoffe ein, um die Chorea zu reduzieren. Dazu gehören die Substanzen Olanzapin, Risperidon, Sulpirid und Quetiapin. Eigentlich machen sich die Ärzte in diesem Fall eine Nebenwirkung der Medikamente zu Nutze: Sie versteifen die Muskeln.

Diese Art von Medikamenten kann außerdem gegen weitere Aspekte der Krankheit helfen, insbesondere Reizbarkeit und Aggressionen. Allerdings können sie - abgesehen von weiteren Nebenwirkungen - gleichzeitig Benommenheit und Probleme mit erhöhtem Blutzucker und Cholesterin hervorrufen. Es fehlen bei bei diesen Stoffen auch noch ausführlichere Studien speziell für die Anwendung bei Huntington.

Im Jahr 2017 wurde dann in den USA durch die FDA noch das Medikament Deutetrabenazin (Austedo) zugelassen, das Tetrabenazin sehr ähnelt, allerdings im Körper langsamer abgebaut wird.

Valbenazin und die KINECT-HD-Studie

Valbenazin (Ingrezza) ist chemisch verwandt mit Tetrabenazin und verursacht einen ähnlichen Mechanismus, allerdings wurde es optimiert, sodass es länger vorhält und weniger Nebenwirkungen aufweist. Valbenazin soll nur einmal täglich, Tetrabenazin muss drei mal und Deutetrabenazin immerhin zwei mal eingenommen werden.

Um die Wirksamkeit von Valbenazin gegen Chorea bei Huntington-Patienten zu testen, startete Neurocrine Biosciences zusammen mit der Huntington Study Group im Jahr 2019 die KINECT-HD-Studie. Es war eine Phase-3-Studie, randomisiert und doppelt verblindet mit 128 teilnehmenden Patienten, die über 12 Wochen hinweg behandelt wurden.

Es wurde getestet, ob Symptome von Patienten, die Valbenazin bekamen, sich stärker verbesserten als von denen, die ein Placebo erhielten. Dazu verwendete man eine zusammengefasste Version des "Unified Huntington's Disease Rating Scale", eine standardisierte, neurologische Untersuchung für die Huntington-Krankheit. Das Ergebnis dieser Untersuchung ist eine Zahl namens "total maximal chorea score" (=TMC).

Weiterhin wurden in der Studie Sicherheit und Verträglichkeit, sowie Auswirkungen auf Stimmung und Psyche und allgemeine Huntington-Symptome auswegertet. Das Konzept der Studie sowie die offiziellen Updates können hier nachgelesen werden (auf Englisch).

Die Ergebnisse

In einer Pressemitteilung am 07.12.2021 meldete Neurocrine, dass die finalen Studienergebnisse positiv waren. Patienten, die Valbenazin einnahmen, erreichten zum Schluss einen um 3,2 Punkte niedrigeren TMC-Wert als Patienten, die den Placebo bekamen. Dabei handelt es sich um einen statistisch signifikanten Unterschied, sodass Zufall ausgeschlossen werden kann.

Bisher sind nicht mehr Details bekannt, aber es kann aufgrund der Pressemitteilung davon ausgegangen werden, dass es noch weitere Verbesserungen zu beobachten gab. Weiterhin wurden keine Sicherheitsbedenken oder gravierende Nebenwirkungen gemeldet.

Was wir nicht wissen

Wie üblich, gibt eine solche Pressemitteilung nicht allzu viel preis, es gibt daher mehrere Dinge, die noch nicht klar sind.

Die beschriebene TMC-Skala hat einen Maximalwert von 28 (damit wird die stärkste mögliche Form von Chorea beschrieben), es ergeben sich also große Unterschiede, je nach dem durchschnittlichen Anfangswert bei den Studienteilnehmern: Wenn der Durchschnittswert bei 15 lag, würde eine Verbesserung um 3 Punkte 20% entsprechen. Wenn er dagegen beispielsweise 6 betrug, würden 3 Punkte schon eine Verbesserung von 50% ausmachen.

Weiterhin wäre es insbesondere interessant zu wissen, wie Valbenazin im Vergleich zu den bereits vorhandenen Chorea-Medikamenten abschneidet. Es ist schon mal gut, dass es nur einmal täglich eingenommen werden muss. Aber die Studie KINECT-HD wird uns nur sagen können, wie sich Valbenazin im Vergleich zu einer Placebogabe verhält, nicht im Vergleich zu der Gabe von anderen Medikamenten.

Was kommt als Nächstes?

Neurocrine will die vollständigen Ergebnisse der Studie auf wissenschaftlichen Konferenzen im Jahr 2022 präsentieren und nach Gegenprüfung in einem Journal veröffentlichen. Weiterhin wollen sie sich um eine Zulassung durch die FDA (US-amerikanische Zulassungsbehörde) bewerben. Über weitere Länder oder Kontinente ist derzeit nichts bekannt.

Parallel dazu hat Neurocrine bereits die KINECT-HD2-Studie begonnen, bei der es sich um eine Verlängerung von KINECT-HD handelt, bei der die Patienten wissen, dass sie Valbenazin und keinen Placebo einnehmen. An dieser Studie können auch Betroffene teilnehmen, die bisher nicht für KINECT-HD eingeschrieben waren, mehr Informationen auf Englisch gibt es auf der Webseite der Huntington Study Group.

Neurocrine legt also nicht die Hände in den Schoß und wir sind schon auf die Detailergebnisse und weitere Erkenntnisse gespannt. Wie immer danken wir allen, die diese Studie ermöglicht haben.

Aus erster Hand: Fragen an Roche zu GENERATION-HD1

7. November 2021 - 15:45
Ende des ersten Tages der EHDN-Konferenz setzte sich das HDBuzz-Team (minus eins) zu einer Videokonferenz mit der Firma Roche zusammen, um offen und aufrichtig über den diesjährigen Abbruch der GENERATION-HD1-Studie zu sprechen. In dieser klinischen Phase-3-Studie, auf der so viele Hoffnungen ruhten, sollte die Fähigkeit des Antisens-Oligonukleotid Tominersen erprobt werden, das Huntingtin-Eiweiß zu reduzieren und das Leben von Huntington-Patienten zu verbessern.

Wir sprachen mit Dr. Lauren Boak von Roche, der globalen Entwicklungsleiterin für das Tominersen-Programm. Mit David West, dem "Patient Partnership Director" von Roches weltweiter Patientenorganisation und mit Janet Rafferty, der internationalen Kommunikationsleiterin, die sich um die externe Kommunikation des Huntington-Programms bei Roche kümmert.

Nachfolgend haben wir unsere Fragen aufgeschrieben. Die Antworten von Roche wurden aufgenommen, automatisch in Textform übertragen und zusammengefasst. Direkte Zitate sind mit Anführungsstrichen gekennzeichnet.

Der derzeitige Stand der Studie

F: Auch wenn keine Medikamente mehr im Rahmen der Studie verabreicht werden, läuft die Auswertung der Studie weiter - können Sie den aktuellen Stand der Studie erläutern?

A: Wie es allgemein Praxis ist, hatte ein unabhängiges Überwachungskomitee Zugang zu allen Daten der GENERATION-HD1-Studie und bewertete sie fortlaufend. Im März 2021, empfahl dieses Komitee, die Verabreichung des Medikamentes einzustellen, aber die Patienten weiter zu begleiten, um die Auswirkungen der Behandlung mit Tominersen besser zu verstehen.

Lauren Boak von Roche erklärte: "Im Rahmen der Studie werden die Teilnehmenden weiterhin beobachtet, sie besuchen weiterhin die Studienzentren und die betreuenden Ärzte evaluieren die Verträglichkeit, das Sicherheitsprofil und die klinischen Ergebnisse, wie sie für die Studie vorgesehen waren... Es ist wirklich ein wichtiger Teil der Bewertung von GENERATION-HD1."

Die weitere Teilnahme der eingeschriebenen Patienten wird es Roche ermöglichen, weitere wertvolle Daten zu erhalten, sodass die Anstrengungen für die Studie sich sowohl für Roche als auch für die HD-Gemeinschaft trotz allem gelohnt haben werden. Die Auswirkungen der Behandlung mit Tominersen sollen erfasst werden, wenn sie auch nicht dem entsprechen, was wir uns alle erhofft hatten. Der vervollständigte Datensatz wird dann für die Auslegung künftiger Studien wertvoll sein. Während also die Verabreichung des Medikaments eingestellt wurde, ist die Studie momentan noch nicht formal abgeschlossen.

Welche Daten führten zum Abbruch der Studie?

F: Was führte zum Abbruch der Studie? Wie ist der Ablauf der Kommunikation zwischen dem unabhängigen Komitee, der Firma Roche und schließlich den Ärzten und der Öffentlichkeit?

A: Für die Bewertung von GENERATION-HD1 traf sich das unabhängige Komitee alle 4 Monate, um die jeweils neuesten Daten zu bewerten. Dabei war es ihnen im Gegensatz zur Firma Roche auch erlaubt, die entblindeten Daten auszuwerten - sie wussten also, welche Patientengruppe das Medikament und welche den Placebo erhielt.

Während ihres regulären Treffens am Donnerstag, den 18. März 2021, "befanden sie, dass die Daten implizierten, dass jegliche Gabe des Medikamentes in allen Studienarmen beendet werden sollte", sagte Lauren.

Die Entscheidung wurde dann einer Gruppe von Roche-Mitarbeitern mitgeteilt, die über das Wochenende die weitere Kommunikation an die Huntington-Gemeinschaft organisierten. Am Montag, den 22. März, verkündete Roche dann in einer Pressemitteilung, dass die Verabreichungen eingestellt würden.

Es war auch eine koordinierte Kommunikation beschlossen worden, sodass direkt nach der Pressemitteilung, die Leiter der Studie in den Zentren und somit wiederum die Teilnehmenden informiert werden konnten. Am gleichen Montag verschickte Roche Briefe an die Huntington-Gemeinschaft und führte Telefongespräche mit Patientenvertretern.

Dennoch verbreiten sich Neuigkeiten, egal ob gut oder schlecht, ja immer sehr schnell. Die Meldung war von solcher Bedeutung, dass sowohl Teile der Huntington-Gemeinschaft als auch sogar einzelne Studienteilnehmer über unoffizielle Kanäle informiert wurden. Lauren erklärt hierzu: "Wir verstehen, dass es überraschend war, dass einige Personen aus unerwarteten Quellen informiert wurden. Wir waren in unserer Lage eingeschränkt. Dennoch kommunizierten wir so schnell wie möglich unter den gegebenen Umständen."

Ein Grund, warum die Veränderungen nicht sofort den Zentren und Teilnehmenden mitgeteilt werden können, liegt in den Gesetzen, denen Firmen für solche Studien Folge zu leisten haben, um den Aktienmarkt nicht auf unfaire Art zu beeinflussen. Bei einer Studie dieser Größenordnung, könnte jegliche Information den Wert der Aktien beeinflussen. Daher sind die Firmen verpflichtet, zunächst eine Pressemitteilung zu veröffentlichen, bevor Einzelpersonen informiert werden können.

F: Welche Analysen und Veröffentlichungen werden aus der laufenden Datensammlung im Rahmen von GENERATION-HD1 noch folgen? Wie wird die Huntington-Gemeinschaft darüber informiert werden - sowohl Forscher als auch Patienten und Familien?

A: Es handelt sich um eine großangelegte Studie mit vielen Daten. Weiterhin, hatte niemand eingeplant, dass die Verabreichung des Medikaments abgebrochen werden muss. Man ging also davon aus, dass die Datenanalyse und Endauswertung erst viel später stattfinden würde und hatte diese Schritte noch nicht vollständig durchgeplant. Das ist das was gerade passiert und es ist keine kleine Aufgabe.

Als Erstes mussten alle Proben, die auf der ganzen Welt in Studienzentren entnommen wurden, an einen zentralen Ort gebracht werden. Lauren erklärte: "Dabei handelte es sich um eine große, große Aufgabe. Wir haben über 40.000 Proben in dieser Studie." Darunter befinden sich Substanzen wie Blut- und Nervenwasserproben, die bei der Versendung besonders sorgfältig behandelt werden müssen.

Erst dann können Daten analysiert werden. Roche möchte so viel Information wie möglich aus den Daten gewinnen, es sind daher tiefgreifende Analysen vieler verschiedener Faktoren in Planung. Beispielsweise die Menge an Huntingtin-Eiweiß, NfL und die Verteilung von Tominersen im Körper vom Nervenwasser zum Gehirn. "Wir haben mehr als 20.000 verschiedene Auswertungen, weil es so viele unterschiedliche Parameter zu bewerten gibt", sagte Lauren.

Bei Roche arbeiten hunderte von Beschäftigten an diesen Auswertungen. Sie gehen stufenweise vor, indem die Proben in kleine Einheiten unterteilt werden.

Nach der Erhebung der Daten, müssen Untersuchungen durchgeführt werden, um deren Bedeutung erfassen zu können. In diesem wichtigsten Schritt werden Zusammenhänge abgeleitet. Nachdem Roche diesen letzten Teil geschafft hat, werden sie das Gelernte mit der Öffentlichkeit teilen. Lauren sagte:"Aktuell können wir also noch keine Daten bekannt geben, weil zunächst ein Gesamtbild entwickelt werden soll... Wir wollen sicher gehen, dass bei Veröffentlichung maximale Erklärbarkeit und Beschreibung sowie ein Verständnis der Bedeutung gegeben werden können."

F: Gibt es schon einen groben Zeitplan, bis wann die Veröffentlichung stattfinden soll?

A: Leider kann darauf bisher niemand bei Roche eine Antwort geben.

F: Was wird man aus der GENERATION-HD1 auch für künftige Studien lernen können?

A: Klinische Studien sind so ausgelegt, dass eng eingegrenzte Fragestellungen durch sie beantwortet werden können. Das liegt daran, dass man einen klaren und strikten Nachweis für die Wirksamkeit oder Nichtwirksamkeit eines Medikaments herbeiführen will. Die Erkenntnisse aus GENERATION-HD1 werden sich großenteils spezifisch auf das Medikament Tominersen beziehen.

Weiterhin war die Studie darauf ausgelegt, Menschen mit deutlichen Huntington-Symptomen zu behandeln, die Erkenntnisse werden sich also auf die Anwendung von Tominersen bei dieser Patientengruppe beziehen.

Das Konzept der GENERATION-HD1 Studie war sehr durchdacht, es wurden große Datenmengen zu verschiedenen Zeitpunkten über einen langen Zeitraum hinweg gesammelt - auch von der Kontrollgruppe. Es können also auch wertvolle Erkenntnisse über den gewöhnlichen Verlauf der Krankheit gewonnen werden.

"Die Qualität der Daten wird sehr hoch sein. Daher sind sie sehr wertvoll, auch um die natürliche Veränderung der unterschiedlichen Biomarker bei der Huntington-Krankheit zu verstehen", erklärt Lauren.

Was, wenn Tominersen günstig für eine Teilgruppe der Huntington-Patienten ist?

F: Ist es möglich, dass Tominersen manchen Betroffenen hilft, aber anderen nicht? Führt Roche Analysen durch, die positive Wirkungen auf Untergruppen der Teilnehmer erfassen könnten?

A: Die kurze Antwort ist "ja". Roche analysiert die Daten so, dass unterschiedliche Auswirkungen auf verschieden Gruppen erfasst werden. Lauren sagt: "Wir betrachten die Charakteristika, mit denen die Patienten zu beginn der Studie zu uns gekommen sind sowie unterschiedliche Stadien der Krankheit, in denen sie sich befinden und ob sich das auf ihre Reaktion auf die unterschiedlichen Dosierungen während der GENERATION-HD1-Studie auswirkt."

F: Können Studienteilnehmende, die sagen, ihnen hat Tominersen geholfen, sich für eine weitere Behandlung damit bewerben, auch wenn diese im Rahmen der Studie gestoppt wurde?

A: Leider lautet die kurze Antwort hier "nein". Auch wenn Roche Verständnis dafür hat, dass es Patienten gibt, die das Medikament weiterhin erhalten wollen, belegen die Daten einfach keinen Nutzen im Vergleich zum Risiko. Es gibt keinen Nachweis, dass das Medikament jemandes Symptome gelindert hat, im Gegenteil könnte es sogar sein, dass sie verschlechtert wurden.

Das Ende der Studie und darüber hinaus

F: Was macht Roche abgesehen von der Datenanalyse für GENERATION-HD1? Wie trägt Roche sonst noch zur Huntington-Forschung bei bzw. unterstützt die Huntington-Gemeinschaft?

A: Roche's Einsatz für die Huntington-Gemeinschaft - abgesehen von Tominersen - konzentriert sich auf ein besseres Verständnis der präsymptomatischen und der juvenilen Huntington-Krankheit, aber auch auf die Verbesserung wissenschaftlichen Engagements und regulatorischer Prozesse. Zum Beispiel unterstützen Roche JOIN-HD, ein Patienten- und Pflegeregister für juveniles Huntington, das kürzlich durch die Huntigton's Disease Youth Organization gegründet wurde. Weiterhin ist die Firma Sponsor des "European Huntington Association's Moving Forward" Projektes, was die Beteiligung von Huntington-Familien in der Forschung und das Finden von Studienteilnehmern verbessern soll.
Roche sitzt weiterhin im Huntington's Disease Regulatory Consortium, welches Industrie und akademische Partner zusammen bringt, um den Prozess, Medikamente gegen Huntington auf den Markt zu bringen, zu beschleunigen. "Das ist ein wirklich wichtiges Vorhaben... um in der Lage zu sein, klinische Studien frühzeitig im Krankheitsverlauf zu realisieren, neue Endpunkte und Biomarker festzulegen, Dinge die hilfreich und nützlich sind, um zusammen Fortschritte zu machen, um auch Lösungen zu finden für regulatorische Prozesse. Wir arbeiten hier zusammen mit dem Critical Path Institute, der FDA und CHDI."

Was die direkte Einbindung in neue Huntington-Forschung angeht, gab Roche kürzlich eine Partnerschaft mit der übernommenen Gentherapie Spark Therapeutics bekannt. Dabei handelt es sich um eine neue Firmenausgründung namens NeuExcell. In einem anderen HDBuzz-Artikel haben wir von dieser Arbeit berichtet, die versucht unterstützende Zellen aus dem Gehirn in Neuronen umzuwandeln, sodass der Verlust durch Huntington potenziell ausgeglichen werden kann. Zudem unterstützt Roche einige Bildungs- und Finanzierungsvorhaben von patientenorientierten Organisationen auf der ganzen Welt.

Neues vom EHDN-Meeting 2021

30. Oktober 2021 - 21:24
Letzten Monat versammelten sich viele Mitglieder der Huntington-Forschungsgemeinschaft, sowie Patienten und weitere Interessierte online zur diesjährigen European Huntington’s Disease Network (EHDN) Konferenz. Trotz der anhaltenden globalen Pandemie, wird in den Laboren und Kliniken der Welt fleißig weiter versucht, die Huntington-Krankheit besser zu verstehen und herauszufinden, wie sie behandelt werden könnte. Auch wenn 2021 bisher ein Jahr von enttäuschenden Nachrichten war, gibt es weiterhin Grund für Hoffnung, denn wir lernen viel aus durchgeführten Studien und bringen neue Ideen für medizinische Lösungen auf den Weg. Im Folgenden geben wir einen Überblick der Neuigkeiten zu aktuellen klinischen Studien.

Scott Schobel von Roche gab ein Update zum Huntingtin-Verminderungs-Medikament Tominersen und der zugehörigen GENERATION-HD1-Studie. Die Entscheidung, die Gabe des Medikamentes abzubrechen wurde dieses Frühjahr von einer unabhängigen wissenschaftlichen Kommission (Independent Data Monitoring Committee (iDMC)) gefällt. Bis zu dem Zeitpunkt wurden schon über 40.000 Proben von Patienten entnommen, die nun an die Analyselabore geschickt wurden und zurzeit dort ausgewertet werden. Roche hofft, dass Teile der gewonnenen Erkenntnisse noch bis Ende des Jahres veröffentlicht werden können. Die vollständige Analyse soll Anfang nächsten Jahres abgeschlossen sein. Mehr Details zum aktuellen Stand bei Roche gibt es in einem unserer letzten Artikel auf HDBuzz.

Maurice Zauderer von der Firma Vaccinex sprach im Anschluss über das Mittel Pepinemab, das im Rahmen der SIGNAL-Studie untersucht wurde. Es handelt sich um eine Antikörper-Therapie, bei der ein bestimmtes Protein namens SEMA4D beeinflusst wird. SEMA4D spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungen, also bei Antworten unseres Immunsystems auf Infektionen oder bestimmte Krankheiten. Letztes Jahr berichteten wir, dass Pepinemab in der Studie leider nicht in der Lage war, die festgesetzten Endpunkte zu erreichen. Allerdings haben Forscher seitdem weitergehende Analysen der Studiendaten durchgeführt, um zu sehen, ob etwas nützliches aus der Studie gelernt werden kann. Es zeigt sich, dass Pepinemab eventuell im frühen Stadium der Erkrankung günstig auf manche Verhaltensstörungen wie beispielsweise Apathie wirken könnte. Allerdings ist es wichtig, mit diesen Andeutungen vorsichtig umzugehen, denn die Studie war nicht darauf ausgelegt, diese Information zu erhalten.

Vissia Viglietta von Wave Life Sciences gab ein Update zur jüngsten Studie namens SELECT-HD, bei der das Medikament WVE-003 getestet wird. Wave's Ansatz verspricht eine spezifische Verringerung der mutierten Form des Huntingtins, die gewöhnliche (wilde) Form soll erhalten bleiben. Aufgrund früherer Forschung geht man davon aus, dass die wilde Form einige wichtige Aufgaben im Gehirn hat, insbesondere in Bezug auf Stressbewältigung. Möglich wird diese Selektivität aufgrund einer Besonderheit im DNA code (SNP), die nur auf dem mutierten Allel zu finden ist. Auch wenn Wave's vorangegangene Medikamentenstudien enttäuschende Ergebnisse hervorbrachten, gibt sich die Firma nun optimistisch, dass die neue Substanz mehr erreichen wird. Die chemische Struktur wurde so bearbeitet, dass das Medikament wirksamer und beständiger sein soll und sich gleichzeitig besser im Gehirn verteilen soll. Dieses Verhalten wurde zuvor im Labor in Zellkulturen und an Maus- sowie Affenmodellen gut erforscht.

David Cooper von Uniqure sprach als nächster über deren Gentherapie gegen Huntington. Die laufenden Studien hierzu heißen HD-GeneTRX-1 und HD-GeneTRX-2. Uniqure's Medikament namens AMT-130 wird einmalig mittels Gehirnchirurgie verabreicht. AMT-130 stellt eine Bauanleitung zur Verfügung, anhand derer der Körper selbst für die Verringerung der Menge an Huntingtin sorgen kann. Uniqure haben ihr Konzept mit vielen Experimenten an unterschiedlichen Huntington-Modellen belegt: sie konnten die Wirksamkeit in Zellkulturen, bei Huntington-Mäusen, -Ratten und -Affen zeigen. An Schweinen untersuchten sie die Langzeitwirkungen der Behandlung - diese ist hier besonders wichtig, denn es handelt sich um einen unumkehrbaren Eingriff. Bis jetzt hat sich gezeigt, dass das Medikament unbedenklich ist. Die HD-GeneTRX-1-Studie soll nun auch die Sicherheit bei menschlichen Patienten zeigen. Zudem wird untersucht, wie lange AMT-130 im Körper verbleibt und wie es sich auf verschiedene Biomarker von Huntington auswirkt. Es werden 26 Patienten im frühen Stadium der Huntington-Krankheit an 12 Zentren in den USA über ein Jahr hinweg teilnehmen und auch 5 Jahre danach noch medizinisch beobachtet werden. Da das Medikament über Gehirnchirurgie verabreicht wird, ist die individuelle Anatomie ein Kriterium für die Aufnahme potentieller Kandiaten. Mit HD-GeneTRX-2 wird eine ähnliche Studie dann auch in Europa mit 15 Teilnehmern an 3 Standorten durchgeführt werden.

Irina Antonijevic von Triplet Therapeutics berichtete das Neueste zum Medikament TTX-3360. Triplet versucht die Menge eines Schlüsselproteins für die DNA-Reparatur bei Huntington-Patienten zu reduzieren. In früheren Studien suchten Wissenschaftler nach Genen, die das Ausbruchsalter der Krankheit beeinflussen. Es ist schon lange bekannt, dass bei individuellen Patienten mit der gleichen CAG-Anzahl in sehr unterschiedlichem Alter die ersten Symptome auftreten können, sodass vermutet werden musste, dass weitere Gene Einfluss auf das Ausbruchsalter haben. Triplet's Zielgen namens MSH3 wurde als eines dieser Gene identifiziert. Das Medikament der Firma soll nun die Menge an MSH3 verringern und dadurch den Ausbruch von Huntington-Symptomen hinauszögern. Die Behandlung zeigte sich gut verträglich bei Huntington-Mäusen und -Affen. Um den Wirkstoff möglichst gut im menschlichen Gehirn verteilen zu können, setzt Triplet auf einen anderen Ansatz als beispielsweise die ASO-Medikamente. Eine Art Katheter gelegt werden, um die Substanz möglichst tief ins Gehirn vordringen zu lassen, in die Bereiche die bei Huntington eine wichtige Rolle spielen. Die klinische Studie TTX-3360 soll im nächsten Jahr beginnen.

Michael Hayden von Prilenia sprach über das Medikament Pridopidine. Pridopidine wechselwirkt mit dem Eiweiß "Signal-1 Rezeptor" (S1R), von dem gezeigt wurde, dass es Huntington-Symptome bei Tiermodellen verbessern kann. Ein Vorteil von Pridopidine ist, dass es in Form einer Tablette eingenommen werden kann - man benötigt weder eine Lumbalpunktion noch eine Operation. Allerdings hat die bereits beendete PRIDE-HD-Studie keine Verbesserung der Symptome von Patienten nachweisen können. Es gab leichte Andeutungen von Verbesserungen beim TFC-Wert (total functional capacity), aber eine weitere Studie ist nötig, um die Effekte eindeutig zu bewerten. Daher führt Prilenia gerade PROOF-HD durch. Es wird eine größere Gruppe von Teilnehmern - 480 Personen - über einen längeren Zeitraum als bisher mit dem Medikament behandelt.

Beth Borowsky von Novartis sprach über das Medikament Branaplam. Branaplam ist in der Lage bestimmte Gene an- oder auszuschalten und auch seine Fähigkeit Huntingtin abzubauen wurde bereits gezeigt. Branaplam kann als Tablette geschluckt werden und den gesamten Körper erreichen, nicht nur das Gehirn und die Nervenbahnen. Novartis hat die Wirksamkeit bei Huntington-Mäusen demonstriert. Ursprünglich wurde das Medikament für die Krankheit SMA entwickelt und daher verfügt Novartis in diesem Bereich über viele Daten zu Branaplam und die Sicherheit und Verträglichkeit wurden bereits getestet. Auch Daten zur Huntingtin-Verminderung liegen bereits vor. Allerdings handelt es sich bei SMA-Patienten um Kinder, daher muss Novartis nun eine erste Studie an erwachsenen Patienten durchführen. Es nehmen 32 gesunde Personen daran teil, um erneut die Sicherheit der Behandlung zu prüfen und um eine geeignete Dosis für Erwachsene zu bestimmen. Gerade ist eine Phase-IIb-Studie in Vorbereitung, die an Patienten mit frühem Huntington-Stadium durchgeführt werden soll. Ende des Jahres soll die Suche nach Teilnehmenden an Studienzentren in Europa und den Nordamerika beginnen.

Brian Pfister von PTC Therapeutics sprach als nächster vom Medikament PTC518. Auch dieses kann in Tablettenform eingenommen werden und soll wie Branaplam die Anzahl an Bauanleitungen für Huntingtin im Körper reduzieren. PTC konnte zeigen, dass auf diese Weise die Menge an Huntingtin bei Mausmodellen sowohl im Blut als auch im Gehirn reduziert werden kann. PTC518 ist in der Lage, Huntingtin in vielen Hirnregionen zu verringern, sodass man davon ausgeht, dass die Substanz sich gut verteilt. In Studien an Huntington-Affen konnte nachgewiesen werden, dass PTC518 die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und wiederum diese Hirnregionen erreicht, nachdem es als Tablette eingenommen wurde. Derzeit wird eine Verträglichkeitsstudie an gesunden Personen durchgeführt. Man kann jetzt schon sehen, dass bei der Gabe einer höheren Dosis des Medikamentes, das Niveau von Huntingtin stärker abgesenkt wird. Anders als eine Gentherapie, ist die Huntingtin-Verminderung hier umkehrbar, sodass sich nach Abbruch der Einnahme wieder ein normales Level an Huntingtin einstellen sollte. Ende des Jahres soll mit PTC518 eine Phase-II-Studie begonnen werden.

Gut, dass so viele Firmen weiterhin mit vielfältigen Ansätzen daran arbeiten, die Ursachen der Huntington-Krankheit zu bekämpfen. Wir freuen uns darauf, bald mehr von den angekündigten Studien berichten zu können.