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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 20 Stunden 43 Minuten

Huntington's Disease Society of America beantwortet häufige Fragen zum Roche/Genentech-RG6042-Programm

8. November 2018 - 19:45
Am 26. September 2018 hielt die Huntington's Disease Society of America (HDSA) mit Genentech/Roche ein Webinar ab, bei dem Fragen zur baldigen Studie zur Huntington-Krankheit beantwortet wurden. Es wurden hunderte Fragen vor, nach und während des Webinars gesichtet. Die Wissenschaftler der HDSA haben daraufhin wie folgt unter Leitung von Genentech/Roche die häufigsten Fragen beantwortet.

Um was geht es bei den beiden klinischen Studien, die bald von Genentech/Roche durchgeführt werden?

Worum geht es prinzipiell bei der GENERATION-HD1-Studie, die das Huntingtin-Verminderungsmedikament RG6042 untersuchen soll?

* GENERATION-HD1 wird eine großangelegte Phase-3-Studie sein, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Genentech/Roche Huntingtin-Verminderungsmedikamentes RG6042 (ehemals "IONIS-Htt-Rx") zu testen. Die Teilnehmenden werden monatlich einmal für 25 Monate zu ihre betreuende Klinik aufsuchen, um dort eine Lumbalpunktion und weitere Untersuchungen durchgeführt zu bekommen.

* 660 Menschen im Alter zwischen 25 und 65 Jahren, bei denen die Huntington-Krankheit festgestellt wurde, werden für die Studie ausgesucht werden. 220 davon erhalten jeden Monat einen Placebo über die Lumbalpunktion, 220 weitere werden abwechselnd in einem Monat den Placebo, im darauffolgenden Monat RG6042 verabreicht bekommen.

* Sobald die Studie vollständig durchgeführt wurde, ist geplant - nach Zustimmung der Gesundheitsbehörden - geeigneten Teilnehmern aller Gruppen die Möglichkeit zu geben RG6042 weiterhin monatlich oder alle zwei Monate injiziert zu bekommen (die Studie wird dann als "offene Studie" fortgeführt).


Wie sieht es mit der anderen Studie aus, bei der kein Medikament getestet wird? - Die naturhistorische Studie der Huntington-Krankheit (engl.: "HD Natural History Study")

* Die naturhistorische Studie bezieht nicht die Testung einer medizinischen Substanz mit ein. Vielmehr werden hierbei Patienten mit frühen Ausprägungen der Huntington-Krankheit studiert, indem ihre Symptome untersucht und die Werte des mutierten Huntingtins bei ihnen gemessen werden. Die Dauer wird etwa 16 Monate betragen und es sind eine Voruntersuchung, vier Klinikbesuche inklusive Lumbalpunktion sowie weitere Untersuchungen der Patienten eingeplant (ganz zu Beginn sowie in den Monaten 3, 9 und 15). Weiterhin werden noch zwei Telefonate geführt (in den Monaten 6 und 12).

* Es sollen etwa 100 Teilnehmende zwischen 25 und 65 Jahren gefunden werden.

* Wenn die Studie zu Ende ist, soll wiederum - nach Zustimmung der Gesundheitsbehörden - allen geeigneten Teilnehmern die Möglichkeit gegeben werden das Medikament RG6042 zu erhalten (offene Studie).


Wo und wann werden diese Studien durchgeführt?

Wo werden die Kliniken sein? Wann ist eine Veröffentlichung der Kliniknamen zu erwarten?

* Genentech/Roche hat viele Monate dafür aufgewendet, geeignete Kliniken zu identifizieren. Wahrscheinlich werden Ende 2018 die ersten davon bekannt gegeben.

Wann sollen die Studien anfangen?

* Sobald die ersten Kliniken bestätigt sind, ist zu erwarten, dass diese mit der Auswahl von Teilnehmern beginnen, also wahrscheinlich Ende 2018 im Fall der naturhistorischen Studie und Anfang 2019 im Fall von GENERATION-HD1.

* Die Kliniken werden nicht alle gleichzeitig mit der Rekrutierung beginnen, da sie unterschiedlichen Freigabeprozessen unterliegen. Die HDSA wird die Information auf www.hdtrialfinder.org online stellen, sobald sie vorhanden ist.


Welche Länder nehmen teil?

* Wie bereits beschrieben, gibt es noch keine bestätigten Ausführungsorte. Bekannt ist allerdings, dass die naturhistorische Studie an bis zu 17 Kliniken in den USA, dem Vereinigten Königreich, Deutschland und Kanada stattfinden soll. An der GENERATION-HD1-Studie sollen zwischen 80 und 90 Stätten in etwa 15 Ländern teilnehmen.

Kann sich meine behandelnde Klinik/mein behandelnder Arzt um die Teilnahme bewerben?

* Genentech/Roche hat die HDSA informiert, dass aktuell nicht nach weiteren Bewerberkliniken gesucht wird. Man kann allerdings eine Empfehlung für zukünftige Studien aussprechen, wenn man möchte.

Werden die Teilnehmenden aus nach geografischer Nähe zu den Studienorten ausgewählt?

* Es gibt keine spezifische Einschränkung hinsichtlich der Distanz zur Klinik, aber es ist wahrscheinlich, dass die Belastung durch sehr lange Reisestrecken bei der Auswahl von Teilnehmenden berücksichtigt wird. Das liegt auch daran, dass sich zusätzlicher Stress für die Patienten auf die Ergebnisse der Studie auswirken könnte. Im Sinne der Vergleichbarkeit, ist es sicherlich hilfreich, wenn auch die Anreisebedingungen der Patienten vergleichbar sind. Zudem soll es möglichst vermieden werden, dass jemand aufgrund einer solchen Zusatzbelastung die Studienteilnahme abbricht, was die Durchführung der Gesamtstudie verlangsamen könnte. Klinische Studien werden immer im Rahmen geltender nationaler und lokaler Regeln und Gesetze durchgeführt, die HDSA möchte nicht ausschließen, dass sich daraus noch weitere Einschränkungen ergeben könnten. International gibt es auch immense Unterschiede zwischen den Krankenkassen, sodass eine Kostenübernahme der Anreise oder gar eines Umzugs durch die Krankenkasse vorher geprüft werden sollte. Die letzte Entscheidung fällt dann der zuständige Forschungsleiter vor Ort, der alle Faktoren berücksichtigt und sich eventuell für weitere Rückfragen mit den Freiwilligen und deren behandelnden Ärzten in Verbindung setzt.

Welchen Einsatz muss man als Teilnehmer/-in erbringen und welche Prozesse durchlaufen?

Wie lange dauert ein Klinikbesuch und was ist mit inbegriffen? Könnte man einen Besuch absagen oder die Studie abbrechen?

* Teilnehmer/-innen an der Phase-3-GENERATION-HD1-Studie müssen zustimmen, monatlich einen ganzen Tag Klinikaufenthalt einzuplanen und das für 25 Monate am Stück.

* Für die naturhistorische Studie werden vier Klinikbesuche mit Lumbalpunktionen und anderen Untersuchungen nötig sein (ganz zu Beginn sowie in den Monaten 3, 9 und 15). Weiterhin werden noch zwei Telefonate geführt (in den Monaten 6 und 12).

* Teilnehmende müssen in der Lage sein, Lumbalpunktionen und Blutabnahmen zu vertragen, sie sollten MRT-Untersuchungen aushalten können (also keine Platzangst und kein Metall im Körper haben) und auch fähig sein schriftliche und mündliche Fragen zu beantworten.

* Um sicherzustellen, dass die Studie effizient durchgeführt wird und gleichzeitig richtige Ergebnisse liefert, ist es wichtig, dass sich jede/-r Freiwillige die Entscheidung gut überlegt und jeden Termin ernst nimmt.

* Nichtsdestotrotz existiert für alle Teilnehmenden jederzeit das Recht, ihre Teilnahme zurückzuziehen und die Studie zu verlassen.


Welche Anwendungen sind während der Klinikbesuche zu erwarten?

* Lumbalpunktionen: Injektionen bzw. Entnahmen über die Gehirn-Rückenmarkflüssigkeit im unteren Bereich der Wirbelsäule. Hierzu wird eine spezielle Nadel verwendet.

* Blutprobenentnahmen, um Gesundheitsfaktoren und Biomarker der Huntington-Krankheit zu ermitteln.

* Körperliche Untersuchungen: z. B. an Herz, Ohren, Nase, Hals, Haut und Muskeln

* Untersuchungen der Vitalfunktionen: z. B. Puls, Körpertemperatur, Blutdruck und Atmung

* Fragebögen zum Alltagsleben, körperlichen und geistigen Fähigkeiten, hier könnte teilweise ein/e Studienassistent/-in beim Ausfüllen helfen

* Elektrokardiogramme (EKG): Nicht-invasive Messung der elektrischen Aktivität des Herzens

* Neurologische Untersuchungen: Mentaler Zustand, Sinne, Bewegung, Reflexe

* MRT Messungen des Gehirns

* Bewegungsaufzeichnungen mithilfe von wearable Technologien, z. B. Smartwatches


Welche potentiellen Risiken birgt die Studie und wie wird der Umgang mit Schmerzen oder Unbehagen sein?

* Da es sich bei RG6042 um ein noch in der Forschung befindliches Medikament handelt, sind gewisse Risiken noch nich vollständig auszuschließen.

* Für die Teilnahme an der Studie ist es nötig, einiges an Zeit aufzuwenden: es muss für jeden Klinikbesuch ein ganzer Tag eingeplant werden.

* Bei den Lumbalpunktionen eine Nadel in den Wirbelkanal eingeführt, was trotz örtlicher Betäubung schmerzhaft sein kann. Als Folge können leichte bis schwere Kopfschmerzen entstehen, die mehrere Tage andauern können. Die Langzeitverträglichkeit solcher Injektionen muss zudem noch weiter untersucht werden.

* Einige Tests und Untersuchungen können unangenehm, ermüdend, zeitaufwendig oder gar belastend sein. Es steckt viel Arbeit und Geduld dahinter, sich monatlich löchern, spritzen und untersuchen zu lassen. MRT-Untersuchungen sind unangenehm laut, Denktests können anstrengend und verwirrend sein.

* Alle Teilnehmenden werden hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen inklusive Schmerzen oder Unwohlsein genau beobachtet werden. In der vorangegangenen Verträglichkeitsstudie zu RG6042 waren die häufigsten Nebenwirkungen Schmerzen bei der Lumbalpunktion. In etwa 10 % der Fälle traten im Anschluss daran Kopfschmerzen auf. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Die Daten zu Sicherheit und Verträglichkeit aus der Studie lieferten die benötigten Nachweise für die Genehmigung der Fortführung der Forschung an RG6042.


Fragen zur Eignung für die Studienteilnahme

Sind für die Teilnahme an beiden Studien die gleichen Voraussetzungen zu erfüllen? Müssen die Teilnehmenden Symptome der Huntington-Krankheit zeigen?

* Nein, die Auswahlkriterien beider Studien sind nicht identisch. Die naturhistorische Studie wird Menschen mit einem frühen Stadium von Symptomen rekrutieren. Genauer gesagt, werden Teilnehmende im Stadium I und II mit Werten 7 bis 13 auf der funktionellen Kapazitätsskala ausgesucht werden. Die Phase-3-GENERATION-HD1-Studie wird hingegen Teilnehmende mit klinisch diagnostizierter Huntington-Krankheit betrachten. Die Definition dafür sind ein CAP-Wert größer 400, ein Wert auf der Unabhängigkeitsskala ≥ 70 und die Fähigkeiten selbständig zu gehen und zu sprechen. Diese Kriterien werden auch auf clinicaltrials.gov und www.hdtrialfinder.org veröffentlicht.

Bei der Phase-3-GENERATION-HD1-Studie: Was ist die Unabhängigkeitsskala? Was bedeutet ein Wert von 70?

* Die Unabhängigkeitsskala ist ein Maß für die Selbstständigkeit von Patienten. Sie reicht von 0 bis 100, wobei 0 für vollständige Pflegebedürfdigkeit steht und 100 für Pflegeunabhängigkeit. Ein Wert von 70 bedeutet konkret, dass die Fähigkeit, sich selbständig zu waschen und einfache Haushaltstätigkeiten auszuführen, vorhanden ist. Allerdings sind die Menschen nicht mehr in der Lage Auto zu fahren und ihre Finanzen zu regeln.

Welches Alter wird für die Teilnahme an der naturhistorischen und an der GENERATION-HD1-Studie bevorzugt?

* Für beide Studien ist ein Altersbereich von 25 bis 65 vorgegeben.

Was ist ein CAP-Wert? Wie hoch muss er für die GENERATION-HD1-Studie sein?

* Der CAP-Wert berechnet sich wie folgt: CAP-Wert = (Anzahl der CAG-Wiederholungen - 33,66) x Alter

* Die Teilnehmenden müssen einen CAP-Wert größer 400 aufweisen.

* Beispiel. Eine Person mit 44 CAG-Wiederholungen sei 39 Jahre alt, dann beträgt der CAP-Wert (44 – 33,66) x 39 = 403,26. Diese Person wäre also für die Studie geeignet.

* Beispiel. Eine Person mit 40 CAG-Wiederholungen sei 60 Jahre alt, dann beträgt der CAP-Wert (40 – 33,66) x 60 = 380,4. Diese Person wäre also NICHT für die Studie geeignet.


Können vorhandene Erkrankungen die Teilnahme an der Studie aussließen?

* Allgemein müssen die Teilnehmenden für mindestens 12 Wochen vor der Erstuntersuchung medizinisch, psychiatrisch und neurologisch stabil gewesen sein. Es bedeutet, dass vorhandene Symptome stabil und unter Kontrolle sein müssen, sodass Notfallsituationen oder die Notwendigkeit von Medikationsanpassungen in der folgenden Zeit unwahrscheinlich sind und damit die Fähigkeit der Teilnahme nicht beeinträchtigen. Menschen mit schwerwiegenden Erkrankungen, die zu Komplikationen führen könnten und die Durchführung der Studie gefährden, werden nicht als Teilnehmende in Betracht gezogen. Patienten mit medizinischen Diagnosen, die eine Auswirkung auf die Studienergebnisse haben könnten (z. B. chronische Migräne) werden ebenso nicht berücksichtigt. Weitere Informationen zu den Kriterien gibt es auf www.hdtrialfinder.org.

Kann ein Patient seine regelmäßig einzunehmenden Medikamente während der GENERATION-HD1-Studie weiternehmen? (Beispielsweise Antidepressiva oder Tetrabenazin)

* Im Allgemeinen wird es den Teilnehmenden erlaubt sein, ihre Medikamente weiterzunehmen, wenn sich die regelmäßige Dosis in den letzten 12 Wochen vor Beginn der Studie nicht verändert hat. Einige Ausnahmen bilden Memantin, Amantadin und Riluzol, die das Denkvermögen beeinträchtigen können, sowie starke blutverdünnende Medikamente.

* Diese Regeln bezüglich der Medikation gibt es, um sicherzugehen, dass die Auswirkungen von RG6042 ohne Beeinflussung durch andere Substanzen beobachtet werden können. Weitere Informationen gibt es wieder auf www.clinicaltrials.gov oder von den Ärzten/-innen und Studienassistenten/-innen. Es empfiehlt sich mit den behandelnden Ärzten, die die Patienten möglichst schon seit langem kennen, darüber zu sprechen, was das beste für ihn oder sie ist.


Ist die Teilnahme in einer Beobachtungsstudie wie EnrollHD verpflichtend?

* Es ist zwar gut, an Studien wie beispielsweise EnrollHD, HDClarity oder PredictHD teilzunehmen, aber es ist keine Voraussetzung.

Was, wenn man bereits an einer anderen Medikamentenstudie teilgenommen hat?

* Die frühere Teilnahme an einer klinischen Studie ist kein Ausschlusskriterium, es gibt allerdings einige Ausnahmen. Zum Beispiel wird die vorhergehende oder zeitgleiche Behandlung mit einem anderen Antisensoligonukleotid nicht erlaubt sein. Außerdem werden Menschen, die vorher an Studien für langanhaltende Behandlungen teilgenommen haben, nur dann teilnehmen können, wenn die Behandlung schon lange genug zurück liegt und man sicher sein kann, dass die getestete Substanz nicht mehr im Körper vorhanden ist. Die gleichzeitige Teilnahme an jeglicher klinischer Studie zu Behandlungs- oder Heilungszwecken ist nicht gestattet. Im Gegensatz dazu stellen simultane Beobachtungsstudien kein Problem dar.

Benötige ich jemanden, der mich zu allen Klinikbesuchen begleitet?

* Es wäre von Vorteil, ist aber keine Voraussetzung, eine Begleitperson dabei zu haben. Diese Person kann je nach Wunsch auch aktiv an der Studie teilnehmen und nach der Unterzeichnung einer entsprechenden Vereinbarung beim Ausfüllen von Fragebögen, etc. behilflich sein.

Wie kann man teilnehmen, wie werden Teilnehmer ausgewählt?

* Die Forscher können über behandelnde Ärzte Patienten auf die Studie aufmerksam machen, insbesondere an den Kliniken, wo die Forschung am Ende auch durchgeführt wird oder die Patienten sprechen ihre Ärzte von sich aus auf die Studie an.

* Es gibt keine Auslosung und man kann sich auch nicht irgendwo direkt einschreiben. Wahrscheinlich gibt es mehr Interessenten/-innen als freie Plätze, sodass eine Teilnahme nicht garantiert werden kann. Allerdings ist es dadurch auch eher möglich, dass die Studie schnell vorankommt.


Warum gibt es die altersmäßige Einschränkung auf 25 bis 65 Jahre bei GENERATION-HD1 und warum muss der CAP-Wert größer als 400 sein?

* Roche/Genentech wissen sehr gut, dass es bei der Huntington-Krankheit ein Spektrum von den prä-symptomatischen Genträgern über die juvenile Form über Symptome im späten Stadium bis hin zum Ausbruch der Krankheit nach mehr als 65 Lebensjahren gibt. Sie konzentrieren sich hierbei auf die frühen und mittleren Stadien bei Menschen, bei denen bereits messbare Symptome vorhanden sind, bei denen es aber noch früh genug ist, dass die Wahrscheinlichkeit der wahrnehmbaren Wirkung des Medikamentes hoch ist. Auch in der vorangegangenen Phase I/IIa Studie wurde diese Zielgruppe untersucht, darauf soll nun aufgebaut werden.

Ich bin über 65 Jahre, gesund und habe einen CAP-Wert, der den Studienkriterien entspricht. Kann ich für die Studie in Erwägung gezogen werden?

* Leider nein. Die obere Grenze von 65 Jahren ist starr, siehe dazu die vorangegangene Erklärung.

Ich bin jünger als 25 Jahre und habe einen CAP-Wert innerhalb der Studienkriterien. Kann ich für die Studie in Erwägung gezogen werden?

* Leider nein. Die untere Grenze von 25 Jahren ist starr, siehe dazu die vorangegangene Erklärung.

Mein CAP-Wert ist nicht größer 400, aber mein Alter liegt zwischen 25 und 65 Jahren. Kann ich für die Studie in Erwägung gezogen werden?

* Leider nein. Ein CAP-Wert größer 400 ist eine notwendige Bedingung, siehe dazu die vorangegangene Erklärung.

Wie ist die Wirksamkeit des Medikamentes definiert, woher weiß man, ob RG6042 wirksam ist?

* Primäres Ziel der GENERATION-HD1-Studie ist eine signifikante Veränderung von Symptomen auf der "Total Function Capacity"-Skala wenn man Patienten, die das Medikament RG6042 erhalten haben mit denen vergleicht, die den Placebo bekommen haben. Dieses US-amerikanische Maß wird in Europa durch ein ähnliches Maß ersetzt. Es werden aber noch weitere Messungen gemacht, beispielsweise durch bildgebende Verfahren, die Aufnahmen vom Gehirn machen, neurologische und Bewegungstests und Messungen des Huntingtin-Gehalts im Körper. Weiterhin soll gezeigt werden, ob das Medikament für eine Langzeitverabreichung sicher und geeignet ist oder nicht.

Auch Kinder erkranken an der Huntington-Krankheit

12. Oktober 2018 - 0:45
Die juvenile Form der Huntington-Krankheit ist wirklich selten, aber eine neue Studie trägt zum Verständnis ihrer Symptome und des Krankheitsverlaufes bei. Diese wichtigen Erkenntnisse sollen dabei helfen, herauszufinden, ob Huntingtin-Verminderung oder andere Behandlungsansätze auch bei Kindern funktionieren könnten.

Was ist die juvenile Form der Huntington-Krankheit?

Wenn sich vor dem Lebensalter von 20 Jahren bereits Symptome der Huntington-Krankheit zeigen, spricht man von der "juvenilen Form".

Kurz nachdem das Huntington-Gen identifiziert wurde, stellten Wissenschaftler auch einen starken zusammenhang zwischen dem Alter beim Ausbruch der Krankheit und der Länge der annormalen DNA-Sequenz fest.

Die DNA besteht aus Milliarden von A-, T-, C- und G-"Buchstaben". Im Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, wird über eine bestimmte Strecke die Abfolge "CAG" wieder und wieder aneinandergereiht. Während es viele Ausnahmen gibt, gilt der allgemeine Zusammenhang, je mehr CAG-Wiederholungen vorhanden sind, desto früher zeigen sich die Symptome.

Etwa einer von 20 Huntington-Patienten hat eine Anzahl von Wiederholungen von 60 oder mehr. Solch hohe Anzahlen verursachen meistens einen Ausbruch der Krankheit vor dem zwanzigsten Lebensjahr. Die juvenile Form der Huntington-Krankheit ist also eine seltene Form einer seltenen Erkrankung, wodurch es für Neurologen unwahrscheinlich wird, mehr als einen Betroffenen in ihrer gesamten Laufbahn zu sehen.

Da sie so selten ist, wissen wir viel weniger über sie als über die im erwachsenen Alter einsetzende Huntington-Krankheit. Das bisherige Wissen stammt von wenigen Neurologen, die einige Fälle untersucht haben. Von diesen Ärzten stammt die klassische Beschreibung der Symptome wie Steifheit, Langsamkeit, Lernschwierigkeiten und relativ häufig Epilepsie. Sie unterscheiden sich also von den meist sichtbaren, ungewollten Bewegungen (Chorea) bei der später einsetzenden Form.

Was gibt es Neues?

Dr. Fernando Squitieri aus Foggia, Italien, glaubt zurecht, dass Familien, die von der juvenilen Form der Huntington-Krankheit betroffen sind, "genauso das Recht haben, angehört zu werden wie betroffene Erwachsene". Sein Team hat gerade die größte und detaillierteste Studie zu dieser Form der Krankheit koordiniert, die es bisher gibt. In den Beobachtungsstudien namens REGISTRY und ENROLL-HD, bei denen bereits tausende Betroffene teilgenommen haben, fanden sie 36 Fälle, bei denen die Symptome vor dem 20. Lebensjahr anfingen und von denen über mehrere Jahre hinweg klinische Daten erfasst wurden. Diese verglichen sie mit 511 Erwachsenen aus der gleichen Studie, um herauszufinden, inwiefern die juvenile Form sich von deren Krankheitsbild unterscheidet.

Eine Frage, auf die sie sich konzentrierten, war, ob die juvenile Huntington-Krankheit in allen Fällen ähnlich verläuft oder evtl. aufgrund der Anzahl der CAG-Wiederholungen abweicht. Sie entschieden sich dazu, die Betroffenen mit der juvenilen Form in zwei Gruppen einzuteilen: diejenigen mit bis zu 80 CAG-Wiederholungen und diejenigen mit mehr als 80.

Bei den Erwachsenen begannen die Symptome ab einem durchschnittlichen Alter von 44 Jahren, wobei das Durschnittsalter bei Kindern mit bis zu 80 CAG-Wiederholungen laut der Studie bei 17 lag und solche mit mehr als 80 Wiederholungen bereits ab 4 Jahren Symptome zeigten.

Handelt es sich um zwei Arten der juvenilen Form?

Bei noch näherer Betrachtung der beiden Gruppen innerhalb der Betroffenen mit der juvenilen Form der Huntington-Krankheit, zeigten die Kinder und Jugendlichen mit bis zu 80 CAG-Wiederholungen als erstes Symptom Ungeschicklickkeit, danach kamen ungewollte Bewegungen und Zwangsstörungen.

Bei Kindern mit über 80 Wiederholungen war hingegen die ersten Symptome meist Schwierigkeiten beim Gehen gefolgt von Verzögerungen bei der Lernfähigkeit und Epilepsie.

Fast alle Kinder entwickelten Steifheiten und verlangsamte Bewegungen, etwa ein Zehntel von ihnen hatte Gleichgewichtsstörungen.

Die Erkrankung der Kinder zeigte ein etwa doppelt so schnelles Fortschreiten wie die der Erwachsenen. Sie verstarben nach etwa der Hälfte der Dauer, die bei Erwachsenen beobachtet wird. Bei Kindern mit mehr als 80 Wiederholungen betrug die Dauer vom Ausbruch bis zum Versterben nur etwa ein Fünftel. Von diesen Kindern wurden auch MRTs aufgenommen, die ein Schrumpfen im zentralen Gehirnbereich offenbarten, genau wie es beim Ausbruch der Krankheit im Erwachsenen Alter der Fall ist. Allerdings wurden keine Veränderungen in anderen Hirnregionen, beispielsweise in der Hirnrinde beobachtet, die bei Erwachsenen durchaus angegriffen wird.

Von den Betroffenen mit bis zu 80 Wiederholungen wurden keine MRTs betrachtet, daher verrät die Studie nichts über sie.

Basierend auf ihren Auswertungen nimmt Dr. Squitieri's Team an, dass es in Wirklichkeit drei verschiedene Arten der Huntington-Krankheit gibt. Erstens, die häufigere Form, die erst im erwachsenen Alter sichtbar wird. Zweitens, bei Betroffenen mit etwa 60 bis 80 Wiederholungen, die juvenile Form, die sich im Teenageralter mit Tollpatschigkeit, Bewegungsstörungen und Verhaltensauffälligkeiten zeigt. Und zuletzt die Form, die der Gruppe mit mehr als 80 Wiederholungen beobachtet wurde, die mit etwa 4 Jahren Schwierigkeiten beim Gehen und Lernen und Epilepsie hervorruft. Squitieri und seine Gruppe bezeichnen diese Form als aggressiv.

Ein Spektrum?

Auch wenn es möglich ist, dass es zwei Arten der juvenilen Form der Huntington-Krankheit gibt, die sich von einander stark unterscheiden, ist es eigentlich ziemlich unwahrscheinlich, dass ab 80 CAG-Wiederholungen plötzlich eine solch gravierende Veränderung auftritt. Man bedenke, dass die Unterteilung der Gruppen genau bei dieser Anzahl von Wiederholungen vor der Auswertung von den Wissenschaftlern vorgenommen wurde. Verglichen mit allem was wir wissen, ist es nicht überraschend, dass wenigen Betroffenen mit der äußerst hohen Anzahl sich von der anderen Gruppe unterscheiden.

Was wir also basierend auf unseren bisherigen Kenntnissen wahrscheinlicher finden, ist eine Art Spektrum, das mit der aggressiven Form mit ihrem sehr frühen Ausbruch beginnt und sich hin zu einem Ausbruch im jugendlichen Alter und den hier auftretenden Symptomen erstreckt.

Das gleiche kann dann für alle Ausprägungen der Huntington-Krankheit, also auch bei Ausbruch im erwachsenen Alter gesagt werden: man könnte die juvenile Form und die erwachsene Form wohl auch zu einem einzigen Spektrum verbinden.

Jedoch hat es sich unabhängig davon, ob man scharfe Grenzen zieht oder sich ein Spektrum vorstellt, bestätigt, dass eine höhere Anzahl von CAG-Wiederholungen mit einem früheren Ausbruch und mit einem aggressiveren Verlauf einher geht.

Wie hilft uns das weiter?

Es handelt sich hier um einige der wertvollsten Erkenntnisse über die juvenile Formm der Huntington-Krankheit. Diese werden von unmittelbarem Nutzen für praktizierende Ärzte sein, die diese jungen Patienten behandeln und auch für die Eltern, für die es oft so schwer ist, einen Experten zu finden, der die individuellen Herausforderungen ihres Kindes verstehen kann.

Schaut man in die nicht allzu ferne Zukunft, sollten diese Erkenntnisse ganz erheblich dabei helfen, neue Medikamente für die Betroffenen so schnell wie möglich zur Verfügung zu stellen. Dabei sind auch die aktuell in der Forschung befindlichen Wirkstoffe, die die Produktion des Huntingtins vermindern, mit eingeschlossen. Bei der Durchführung von Medikamentenstudien Entscheidungen zum Zeitpunkt oder der Dosis des Mittels zu finden, wird genau durch solche Studien ermöglicht. Für die verschiedenen Huntingtin-Verminderungsprogramme, die gerade starten, kommt diese Forschung genau zur richtigen Zeit.

Gerade den Familien, die von der juvenilen Form der Krankheit betroffen sind, so schnell wie möglich zu helfen, steht ganz oben auf der Prioritätenliste der Medikamentenforscher, mit denen wir bisher sprachen. Dabei ergeben sich große Herausforderungen, wie das Risiko, dass ein Medikament das Leben eines jungen Patienten sogar noch schwieriger machen könnten, falls es ungewollte Schäden im Gehirn anrichtet.

Es ist also eine große Hilfe zu verstehen, wie sich die juvenile Form äußert und wie sie sich auf das Gehirn auswirkt. Eine Hilfe bei der dringenden Mission jungen Menschen und ihren Familien eine wirksame Behandlung an die Hand zu geben.

Roche gibt Details ihrer "ausschlaggebenden" Huntingtin-Verminderungsstudie bekannt

23. September 2018 - 0:45
Es ist die Zeit der großen Fortschritte im Bereich der Huntingtin-Verminderungs-Medikamente, die die Menge des Huntingtins, des Verursachers der Huntington-Krankheit, herabsetzen sollen. Beim Treffen des Europäischen Huntington-Disease Netzwerks (EHDN), teilte die Firma Roche einige Eckdaten der ersten Entscheidungsstudie zum Huntingtin-Verminderungs-Medikament - RG6042, bisher als Ionis-HTTRx bekannt. Welche Neuigkeiten gibt es?

Was bedeutet Huntingtin-Verminderung?

Zunächst eine kurze Zusammenfassung zum Thema Reduzierung von Huntingtin als Behandlung der Huntington-Krankheit. Wir wissen, dass die Schäden im Gehirn im Verlauf der Krankheit durch ein Protein namens mutiertes Huntingtin verursacht werden. Das Huntington-Gen - manchmal auch Huntingtin-Gen genannt - liefert die Anleitung zum Bau des gleichnamigen Eiweißes.

Wenn eine Zelle größere Mengen eines speziellen Proteins, beispielsweise Huntingtin, benötigt, wird eine Blaupause des Gens angefertigt - ein Botenmolekül mit der chemischen Bezeichnung RNA. Diese RNA überbringt demnach Informationen und wird auch Boten-RNA (Englisch "messenger RNA", kurz mRNA) genannt. Jede Unterbrechung dieser Kette vom Gen über den Boten bis hin zum Eiweiß sorgt dafür, dass die Zelle das jeweilige Eiweiß nicht herstellt.

Hier setzen Huntingtin-Verminderungs-Behandlungsmethoden an. Ein Medikament soll die Boten-RNA treffen und die Zellen sollen dazu gebracht werden, diese zu ignorieren oder zu zerstören. Weniger Boten bedeuten weniger Eiweiß.

Die meisten Huntington-Forscher halten diesen Ansatz für vielversprechend, denn eine bestechende Logik und eine große Anzahl wissenschaftlicher Tierversuche legen nahe, dass die Reduzierung oder gar Vernichtung des mutierten Huntingtins zu einer Linderung der Huntington-Symptome führt.

ASOs und die Huntington-Krankheit

Schon früh führend auf dem Feld der Huntingtin-Verminderung war das Pharmaunternehmen Ionis Pharmaceuticals aus Carlsbad, Kalifornien. Über Jahrzehnte haben sie an Molekülen namens Antisense Oligonukleotide (ASOs) gearbeitet. Dabei handelt es sich um stark veränderte DNA-ähnliche Moleküle, die programmiert werden können, eine spezifische Boten-RNA im Innern der Zelle zu identifizieren und sich an sie zu heften.

Die Verbindung aus Boten-RNA und ASO, die dann entsteht, wird von der Zelle zerstört. Dadurch reduziert sich die Menge dieser bestimmten Boten-RNA drastisch. Weniger Blaupausen bedeutet weniger erzeugte Eiweiße, obwohl der ursprüngliche Code in der DNA erhalten bleibt.

Auf der Grundlage erfolgreicher Tierversuche, führte Ionis eine erste Verträglichkeitsstudie an 46 mutigen, freiwilligen Huntington-Patienten durch. Die Studie begann im Jahr 2015. Es sollte getestet werden, ob das Medikament HTTRx unbedenklich ist und ob eine Behandlung damit die Menge an Huntingtin im Nervensystem reduziert. Es ist nicht möglich hierfür Gewebeproben aus dem Gehirn zu entnehmen, aber man kann die Konzentration des Huntingtins in der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit messen.

Wie bereits auf HDBuzz berichtet meldeten Ionis und die Partnerfirma Roche im Dezember 2017, dass die Studie erfolgreich war. Keiner der 46 Teilnehmer brach die Studie frühzeitig ab, trotz der monatlichen Lumbalpunktionen. Noch dazu führte die Behandlung mit HTTRx zu einer bedeutenden Reduzierung des Huntingtin-Niveaus in der Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit.

Bei Roche handelt es sich um einen mächtigen Pharmakonzern aus der Schweiz und seine US-amerikanische Tochterfirma nennt sich Genentech. Bereits bei der Bekanntmachung des positiven Ausgangs der ersten Studie, bestätigte Roche, dass sie eine weitere Studie mit HTTRx planen und leiten werden. Die Führungsrolle war also von Ionis auf Roche übergegangen und das Medikament wurde in RG6042 umbenannt. Gewöhnen Sie sich also schon einmal an Berichte über RG6042 - behalten Sie dabei im Hinterkopf, dass es sich um dieselbe HTTRx-Substanz handelt, mit deren Erprobung wir bereits von Anfang an mitfiebern.

Eine Studie um die Wirksamkeit zu prüfen

Selbstverständlich sind sowohl die Forscher als auch die Huntington-Gemeinschaft daran interessiert, das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu verlangsamen und nicht irgendwelche Messgrößen in der Gehirn-Rückenmarkflüssigkeit zu ermitteln. Jedoch dauerte die erfolgreiche Verträglichkeitsstudie von Ionis nur drei Monate an und bezog nur 46 Patienten mit ein - das ist zu kurz und zu wenig, um eine Aussage zur Auswirkung auf die Huntington-Symptome treffen zu können.

Jetzt, da festgestellt wurde, dass das Medikament von Ionis und Roche sowohl die Konzentration des Eiweißes verringert als auch gut verträglich ist, wird eine größer angelegte Studie an vielen Teilnehmern benötigt, um festzustellen, ob RG6042 das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen kann. Eine solche Studie wird als Phase 3 Studie bezeichnet.

Seit letztem Dezember warten wir ungeduldig auf die Ankündigung dieser großen Studie. Am 16. September erreichte sie uns endlich!

GENERATION-HD1

Beim EHDN-Treffen 2018 gab Scott Schobel von Roche den ersten offiziellen Überblick über die geplante Studie. Ihr Name lautet GENERATION-HD1.

(Der Name "GENERATION-HD1" leitet sich aus der Englischen Beschreibung Global EvaluatioN of Efficacy and safety of Roche/genentech AnTIsense OligoNucleotide for Huntington’s Disease. Aber wahrscheinlich ist es besser, sich einfach die Abkürzung zu merken...)

Es kommt auf die Größe an

GENERATION-HD1 wird Ende 2018 beginnen, die ersten Teilnehmer sollen Anfang 2019 rekrutiert werden. Es werden 80 bis 90 Standorte in etwa 15 Ländern weltweit an der Durchführung beteiligt sein.

Bisher wurden noch keine Namen von Standorten genannt, es gibt eine veröffentlichte Information über die Teilnahme diverser Kliniken oder gar Länder. Wir gehen davon aus, dass genauere Informationen bald folgen.

Es wird eine großangelegte Studie sein. 660 Patienten mit diagnostizierter Huntington-Krankheit sollen teilnehmen. Das bedeutet, es wird sich um Patienten handeln, bei denen formell klinische Anzeichen und Symptome der Huntington-Krankheit diagnostiziert wurden, nicht um Personen, die zwar das mutierte Gen tragen, aber (noch) keine Symptome zeigen.

Eignung

Es gibt maßgeblich zwei klinische Entscheidungsmerkmale bzw. Auswahlkriterien. Erstens müssen Patienten dazu in der Lage sein, ambulant behandelt werden zu können und zweitens, sich verbal zu äußern. Zweitens müssen sie bei einem Test zur Überprüfung ihrer kognitiven und körperlichen Fähigkeiten ein Ergebnis von 70% oder höher erreichen. Das bedeutet, dass ein gewisses Niveau an Selbstständigkeit im Alltag für die Individuen noch möglich sein muss, sodass sie sich selbst waschen können oder beispielsweise einfache Haushaltstätigkeiten selbst ausführen können.

Hierbei handelt es sich um viel weiter gefasste Einschlusskriterien als bei der Vorgängerstudie, denn diese war streng begrenzt auf Teilnehmer, mit einem sehr frühen Krankheitsstadium, in welchem sie so gut wie noch gar nicht beeinträchtigt sind.

Hinzu kommt das so genannte CAP-Ergebnis, das einen bestimmten Wert erreichen muss. Bei "CAP" handelt es sich um eine um eine Zahl, die aus dem Alter einer Person und ihrer Anzahl an CAG-Wiederholungen berechnet wird. Man greift auf diese Zahl zurück, da es eine Tendenz für Menschen mit höheren CAG-Anzahlen gibt, bereits im früheren Alter Symptome der Huntington-Krankheit zu zeigen. Wenn also die Veränderung der Huntington-Symptome im Verlauf der Zeit gemessen werden soll, kann man so sowohl Alter als auch CAG-Anzahl berücksichtigen. Im Fall der Studie gibt es einen minimalen CAP-Wert und zwar um sicher zu stellen, dass solche Patienten ausgewählt werden, die am wahrscheinlichsten von dem Medikament profitieren. Dadurch soll die Studie so groß wie nötig aber so klein wie möglich gehalten werden und möglichst zügig durchgeführt werden können.

Eine Menge Lumbalpunktionen

Für die Studie wird auch an einem Drittel der Teilnehmer ein Placebo getestet werden. Das ist zwingend erforderlich, um den Placeboeffekt zu umgehen. Es ist nämlich eine Tatsache, dass alleine die Teilnahme an der Studie, dazu führen kann, dass Patienten sich besser fühlen, auch wenn das Medikament gar keine (positiven) Auswirkungen auf sie hat.

Die restlichen zwei Drittel der Teilnehmer werden in zwei Gruppen aufgeteilt, von denen eine einmal im Monat, die andere alle zwei Monate eine Lumbalpunktion mit Injektion des Wirkstoffes erhält. Das ist spannend, weil es zeigen wird, ob eine weniger häufige Behandlung unter Umständen den gleichen Effekt hat.

Keiner der Teilnehmer weiß jedoch in welcher Gruppe er ist und so muss jede Person monatlich punktiert werden und das für 25 Monate. Das sollte sich jeder, der gerne teilnehmen würde, bewusst machen.

Ergebniserfassung

Über Erfolg oder Misserfolg der Studie wird in den USA mithilfe des Maßes der Funktionalen Gesamtfähigkeit (engl.: "Total Functional Capacity (TFC)) entschieden. Dabei handelt es sich um eine einfach gehaltene Bewertungsskala zu den Fähigkeiten einer Person einfache Haushaltstätigkeiten oder sonstige Arbeiten durchzuführen und für sich selbst zu sorgen.

In Europa gibt es dagegen eine etwas fortgeschrittenere Bewertung namens Zusammengefasste Bewertungsskala der Huntington-Krankheit (engl.: "composite Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS)"). Hierbei wird eine größere Spanne von Huntington-Symptomen berücksichtigt, denn zusätzlich zur Bewertung der TFC wird ein Bewegungsindikator gemessen und werden Denktests durchgeführt.

Es ist zwar ungewöhnlich, aber es ist nicht das erste Mal, dass es für eine einzige Studie in unterschiedlichen Ländern verschiedene Endpunkte gibt. Wichtig ist, dass in jedem Fall erfasst werden soll, wie sich die Huntington-Krankheit über die Zeit hinweg entwickelt. Dazu haben die zuständigen Behörden auf den beiden Kontinenten ihre leicht unterschiedlichen Ansatzpunkte. Wir erwarten, dass man am Ende mithilfe beider Skalen die gleichen Tendenzen in Bezug auf die Wirksamkeit des Medikamentes sehen kann.

Nicht jeder Teilnehmer wird ab dem ersten Tag der Studie erfasst werden können, daher wird eine Studie, die eine Teilnahme von 25 Monaten erfordert, insgesamt eventuell etwa doppelt so lang dauern oder sogar länger.

Es gibt da noch etwas

Roche gab auch die Durchführung einer weiteren Studie bekannt, der so genannten Naturhistorischen Studie (engl.: "Natural History Study"). Diese zielt darauf ab grundlegende Informationen zum Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu erhalten. Bis zu 100 Patienten sollen teilnehmen. Im Zuge dessen sollen auch die Teilnehmer der bereits laufenden offenen klinischen Studie an RG6042 weiter untersucht werden. Diese Personen nahmen seit 2015 an der ersten Huntingtin-Verminderungsstudie von Ionis/Roche teil und erhalten nun freiwillig weiterhin regelmäßig das Medikament. Die neuen Teilnehmer werden im Anschluss an die fünfzehnmonatige Naturhistorische Studie ebenfalls die Möglichkeit haben, weiterhin an der offenen klinischen Studie teilzunehmen.

Und noch etwas!

Das EHDN-Treffen 2018 erbrachte auch Neuigkeiten von weiteren Studien an der Huntingtin-Reduzierung durchgeführt durch die Firmen Wave Life Sciences, PTC Therapeutics und Uniqure. HDBuzz wird in nächster Zeit weitere Artikel zu diesen Updates veröffentlichen.

Was nun?

Folgerichtig gibt es nach der ersten Studie, die die kurzfristige Unbedenklichkeit der Medikation sowie die Reduzierung von Huntingtin belegte, nun feste Eckdaten der "entscheidenden" Studie, die zeigen soll, ob RG6042 wirkt oder nicht, mit ziemlich klaren zeitlichen Vorgaben.

Es ist wichtig, nicht zu vergessen, dass die Teilnehmer an GENERATION-HD1 eine lange und schwierige Aufgabe vor sich haben. Hier mitzumachen wird sie körperlich und mental stark fordern.

Gleichzeitig wird es voraussichtlich viele Menschen geben, die gerne teilnehmen würden, für die es aus verschiedenen Gründen aber nicht möglich sein wird. Das kann ohne Frage sehr enttäuschend sein. Der einzige Trost ist, dass das Medikament so oder so getestet wird und diese Erprobung hat zum Ziel, am Ende einen hilfreichen Wirkstoff für alle Betroffenen heute und in zukünftigen Generationen zur Verfügung stellen zu können.

Alles in allem handelt es sich hier um großartige Neuigkeiten. Nach langen Jahren der Arbeit von hunderten von Menschen, halten wir endlich einen festen Zeitplan für die Untersuchung der Wirksamkeit des Huntingtin-Verminderungsmedikamentes RG6042 in den Händen.

Diese Ankündigung ist wirklich aufregend wie auch das gesamte Forschungsfeld der Huntingtin-Verminderung. Wir möchten weiterhin dafür sorgen, dass die Mitglieder der Huntington-Gemeinschaft darüber auf dem Laufenden gehalten werden. Bleiben Sie HDBuzz also gewogen für weitere Neuigkeiten zu dieser und anderen Studien und Entwicklungen.

Enttäuschende Neuigkeiten von Legato-HD-Studie und Laquinimod bezüglich der Huntington-Krankheit

23. August 2018 - 0:45
Die Legato-HD-Studie an Laquinimod zur Verlangsamung des Fortschreitens der Huntington-Krankheit hat ihren primären Endpunkt verfehlt. Was ist ein Endpunkt und was bedeutet das alles für Familien, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind?

Um was ging es bei der Legato-HD-Studie?

Legato-HD war darauf ausgelegt, zu überprüfen, ob ein Medikament namens Laquinimod in der Lage ist, das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu verlangsamen. Das Medikament wird von Active Biotech zusammen mit dem israelischen Medikamentenhersteller Teva Pharmaceuticals entwickelt. Es wird getestet, ob es gegen zwei Gehirnerkrankungen helfen kann - Multiple Sklerose (MS) und die Huntington-Krankheit.

Bei beiden Krankheiten findet eine Überaktivierung des Immunsystems statt, insbesondere im Gehirn. Bei MS gibt es sehr klare Verbindungen zwischen dieser Überaktivierung und den Symptomen der Krankheit. Bei der Huntington-Krankheit ist das weniger offensichtlich, aber Huntington-Patienten und Tiermodelle weisen Anzeichen erhöhter Aktivierung des Immunsystems im Gehirn auf.

Teva hat Laquinimod an Huntington-Patienten zusammen mit der Huntington Study Group und dem European Huntington's Disease Network in einer Studie namens Legato-HD getestet. An der Studie nahmen weltweit 351 Patienten teil, jede/r bekam eine von drei unterschiedlichen Dosen von Laquinimod bzw. einen Placebo.

Die Versuchsreihe gestaltete sich holprig - aufgrund von Bedenken bezüglich zu hoher Dosen, die während einer MS-Studie entstanden, wurde bereits im Jahr 2016 die höchste der getesteten Mengen aus der Studie herausgenommen. Dadurch wurde leider die Gesamtzahl der Teilnehmer reduziert, genauso wie die durchschnittliche Dosis. Unweigerlich sank damit auch die Wahrscheinlichkeit eines positiven Ergebnisses.

Ein Wort zu Endpunkten

Bevor es hier um die Ergebnisse geht, möchten wir daran erinnern, dass ein kritischer Punkt bei dem Entwurf einer Studie die Festlegung eines Endpunktes ist. Dieser beschreibt die spezifische Auswirkung des Versuches, die man sich erhofft. Er schützt vor Wunschdenken, indem bereits vor dem Experiment feststehen muss, welche Voraussetzungen für einen Erfolg erfüllt sein müssen und das Ergebnis somit im Nachhinein nicht so leicht schöngeredet oder überinterpretiert werden kann.

Sobald also die Wissenschaftler entschieden haben, welche Veränderung sie am Ende sehen wollen, legen sie diese als den so genannten primären Endpunkt der Studie fest. Wenn die Studie später zeigt, dass der primäre Endpunkt erzielt wurde, dass also die erhofften Wirkungen eingetreten sind, wird das Ergebnis der Studie als positiv bewertet. Wenn nicht, dann fällt die Studie im strengen Sinne negativ aus, selbst wenn beispielsweise andere Symptome der Krankheit gemildert werden konnten.

Auch wenn es im Allgemeinen nur einen Endpunkt für eine Studie gibt, legen Pharmaunternehmen oft einen sekundären Endpunkt für klinische Studien fest. Hierbei geht es um Merkmale der Krankheit, von denen man sich erhofft, dass sie sich verbessern, die aber keine Aussage über Erfolg oder Misserfolg der Studie treffen. Ungleich dem primären Endpunkt, kann es auch mehrere sekundäre Endpunkte geben, da es nützlich sein kann, möglichst viele Details der freiwilligen Studienteilnehmer möglichst sorgfältig zu beobachten.

Was waren die Endpunkte der Legato-HD-Studie?

Für die Legato-HD-Studie legten die Wissenschaftler als Endpunkt ein Maß für die Bewegungen der Studienteilnehmer fest. Dieses vollständige Bewegungsmaß (engl.: total motor score) schließt sowohl die ausschweifenden Bewegungen mit ein, die so typisch für die Huntington-Krankheit sind, als auch Schwierigkeiten mit gewöhnlichen Bewegungen wie Gang oder Augenbewegung. Der primäre Endpunkt bei Legato-HD war die Verlangsamung der Verschlechterung dieses Bewegungsmaßes vom Startpunkt der Studie bis hin zur Untersuchung der Teilnehmer nach 12 Monaten.

Die verantwortlichen Wissenschaftler legten auch vier sekundäre Endpunkte fest. Zur Wiederholung, das waren die Aspekte der Krankheit, die sich nach Hoffnung der Forscher durch die Behandlung mit Laquinimod verbessern lassen würden, die aber nicht herangezogen werden sollten, um zu bestimmen, ob die Studie erfolgreich war oder nicht - hierzu dient alleine der primäre Endpunkt.

Bei der Legato-HD-Studie, bestanden die sekundären Endpunkte aus der Messung des Volumens eines Gehirnbereiches, der normalerweise im Verlauf der Huntington-Krankheit schrumpft und drei weiteren Messungen für das Fortschreiten der Krankheit.

Was wissen wir?

Am 31. Juli veröffentlichten die Sponsoren von Legato-HD eine Pressemitteilung mit einer Zusammenfassung der Ergebnisse. Das ist für diese Art von Studien üblich: zunächst wird eine knappe Pressemitteilung durch die Sponsoren veröffentlicht, die die zentralen Ergebnisse aufführt und erst später wird eine tiefergehende Aufarbeitung im Rahmen einer wissenschaflichen Publikation realisiert.

Leider besagt die Pressemitteilung, dass Laquinimod "nicht den primären Endpunkt bezüglich der Veränderung im Vergleich zum Ausgangszustand nach 12 Monaten der Behandlung erreichte". Das bedeutet, dass das definierte Bewegungsmaß nicht ausreichend starke Verbesserungen bei den Huntington-Patienten, die Laquinimod einnahmen, aufwies, um im Sinne der Forscher zu beweisen, dass das Medikament funktioniert.

Allerdings, wird in der Pressemitteilung wie folgt fortgefahren: "Der sekundäre Endpunkte der Studie, die Reduktion der Hirnatrophie [...] wurde erreicht". Das könnte recht interessant sein, denn es legt nahe, dass das Medikament Auswirkungen auf den Prozess hat, der die Schrumpfung des Gehirns bewirkt. Jedoch wurden die anderen drei sekundären Endpunkte in der Pressemitteilung nicht erwähnt und somit ist es wahrscheinlich, dass sie nicht erreicht wurden.

Es ist Vorsicht geboten. Es gib eine lange Reihe von sekundären Endpunkten, für die es in ersten Studien positiv aussieht, die dann aber in Folgestudien nicht reproduzierbar sind. Während wir die potentielle Auswirkung von Laquinimod auf das Hirnvolumen also spannend finden, müssen wir uns mit der Urteilbildung zurückhalten, bis wir die ausführlichen Ergebnisse kennen.

Handelt es sich um eine fehlgeschlagene Studie?

Es ist enttäuschend, dass die Legato-HD-Studie nicht ihren primären Endpunkt erzielte, trotzdem sehen wir sie nicht als fehlgeschlagen an. Die Versuchsreihe ist deswegen ein Erfolg, weil sie das erreichte, wofür sie ausgelegt war: sie sollte uns Auskunft geben, ob Laquinimod die Symptome der Huntington-Krankheit lindert. Das tut es nicht. Das wissen wir jetzt und können daher mit den nächsten Ideen und Versuchen weitermachen.

Wir sagen oft, dass wissenschaftliche Erkenntnisse aufeinander aufbauen. Heute haben wir wieder etwas mehr darüber verstanden, was bezüglich der Huntington-Krankheit funktioniert und was nicht - das ist ein Fortschritt.

HDBuzz registriert sich bei Enroll-HD

19. August 2018 - 18:45
Die Enroll-HD-Studie ist die größte Studie, die jemals für die Huntington-Krankheit durchgeführt wurde. Worum geht es dabei und warum ist sie so wichtig im Kampf gegen die Krankheit? Begleiten Sie HDBuzz's Herausgeber Jeff Carroll bei seiner Registrierung für Enroll-HD und lernen Sie mehr darüber.

Was ist "beobachtende Forschung"?

Aus bestimmten Blickwinkeln ist die Huntington-Krankheit ziemlich klar - wenn man das mutierte Huntington-Gen von Vater oder Mutter geerbt hat, wird man letzten Endes Symptome der Krankheit entwickeln, die sowohl Bewegungsstörungen wie auch Denk- und Stimmungsschwierigkeiten mit einschließen.

Jedoch verhält sich der Fortschritt der Krankheit bei jedem Betroffenen unterschiedlich. Daher bleiben für die Forschung wichtige Fragen offen - warum bricht sie bei manchen Patienten früher aus als bei anderen? Welche Teile des Gehirns sind für die Symptome verantwortlich? Warum zeigen manche Huntington-Patienten große Bewegungsschwierigkeiten aber ihr Denkvermögen scheint weitgehend unbeeinträchtigt? Und warum ist es bei wieder anderen Patienten genau andersherum?

Um diese Fragen zu beantworten, müssen die Forscher die Patienten genau studieren oder beobachten. Und wie bei jedem Forschungsexperiment wird auch hier eine Kontrollgruppe zum Vergleich benötigt. In diesem Fall sind die besten Kontrollpersonen diejenigen, die nicht das mutierte Huntington-Gen geerbt haben, aber im gleichen Umfeld wie die von der Mutation betroffenen Personen leben. Aus diesem Grund eignen sich die nicht-betroffenen Verwandten der Huntington-Patienten hervorragend als Kontrollgruppe - ihre Geschwister, Ehegatten/-innen und Kinder, die die Huntington-Mutation nicht geerbt haben.

Wichtig ist, dass Enroll-HD für alle Mitglieder einer Huntington-Familie offen ist, auch wenn Sie sich noch nicht genetisch haben testen lassen. Ihre genetische Information wird niemals ungewollt an Sie oder das betreuende Klinikpersonal weitergegeben.

Was ist Enroll-HD?

Um besser Behandlungen gegen die Huntington-Krankheit entwickeln zu können, müssen wir diese besser verstehen, indem beobachtende Studien an Huntington-Familien durchgeführt werden. Hier kommt Enroll-HD ins Spiel, eine weltweite beobachtende Studie für Huntington-Familien. Gefördert wird sie durch die CHDI-Stiftung, eine Non-Profit-Organisation, die sich allein damit beschäftigt, die Entwicklung effektiver Behandlungen der Huntington-Krankheit zu beschleunigen.

Enroll-HD entstand durch die Verschmelzung einer großangelegten Studie des Europäischen Huntington's Disease Network "Registry" mit der Studie "COHORT" der amerikanischen Huntington Study Group. Über die Geschichte von Enroll-HD haben wir bereits in einem früheren Artikel bei HDBuzz berichtet. Seit dem Beginn ist Enroll-HD enorm gewachsen und bezieht mittlerweile mehr als 16000 Teilnehmer aus Nord- und Südamerika, Europa, Australien und Asien mit ein.

Das Fortschreiten der Krankheit an diesen Freiwilligen zu untersuchen, ermöglicht es den Forschern, immer mehr Details herauszufinden. Viele Studien wurden bereits basierend auf den durch die Teilnehmer von Enroll-HD zur Verfügung gestellten Daten veröffentlicht und es wurden Sachverhalte wie die Auswirkung des Blutdrucks auf die Huntington-Symptome oder der Einfluss einer HIV-Infektion auf die Geschwindigkeit des Fortschreitens untersucht.

In einem kürzlich erschienenen Beispiel haben Wissenschaftler von IBM und der CHDI-Stiftung eine ausgeklügelte mathematische Analyse zur Veränderung verschiedener Huntington-Symptome im Verlauf der Zeit vorgenommen. IBM war dabei in der Lage, seine umfassende Erfahrung im Bereich der künstlichen Intelligenz für die Huntington-Forschung zum Tragen kommen zu lassen. Die Beteiligung dieser hervorragenden Wissenschaftler zeigt, dass mit einem gut geeigneten Datensatz erstklassige Forscher angelockt werden können, die diesen verstehen wollen.

Enroll-HD wird manchmal als Plattform* bezeichnet. Damit ist gemeint, dass die Studie dafür ausgelegt ist, dass andere Wissenschaftler auf sie zurückgreifen können, um ihre eigenen Fragen zu beantworten. Enroll-HD hat bereits eine riesige Anzahl von Huntingon-Familienmitgliedern zusammengebracht und soll dafür sorgen, dass die anderen Forscher dafür keine Zeit mehr aufwenden müssen. Wenn die Teilnehmer von Enroll-HD zustimmen, können sie einfach angesprochen werden, ob sie Interesse haben, auch bei anderen Studien mitzuwirken.

Die Teilnahme von HDBuzz

Ihr unerschrockener HDBuzz Reporter - ich, Jeff Carroll - stammt aus einer Huntington-Familie und hat bereits bei einigen Beobachtungsstudien zur Krankheit teilgenommen. Aber als bei der HDSA Convention 2018 Dr. Ed Wild alle dazu aufruf, die Hand zu heben, die bei Enroll-HD dabei sind, war meine Hand in der Menge der anderen nicht zu finden. Ich habe es bisher einfach noch nicht geschafft!

Ich stimmte zu, dass ich diese Situation nur verbessern kann, indem ich mich bei der nächsten Gelegenheit für Enroll-HD registriere. Einen Termin in einer nahegelegenen Klinik zu erhalten war leicht. Nachdem ich eine E-Mail dorthin schickte, wurde ich vom Personal eingeladen, an einem Dienstagnachmittag zu meiner ersten oder Grundvisite zu erscheinen. Bei der ersten Visite wird etwas mehr Information vom Teilnehmer erbeten und er erhält auch mehr Informationen, um die Studie zu verstehen.

Tatsächlich erbrachte Zustimmung

Der Termin begann mit einem sehr sorgfältigen Durcharbeiten der Zustimmungsunterlagen. Das kann ziemlich langweilig sein und oft lesen wir uns zum Beispiel AGB überhaupt nicht durch, sondern springen gleich zur Linie mit der Unterschrift. Allerdings enthält das Enroll-HD-Formblatt kein Kleingedrucktes und ist leicht zu verstehen. Das betreuende Personal geht sie Schritt für Schritt mit den Teilnehmern durch.

Es ist ja auch so, da man durchaus sensible medizinische Informationen zur Verfügung stellt, hat man ein gesteigertes Interesse daran, zu verstehen, was mit ihnen geschieht. Wer wird die Information verfolgen, wie wird sicher gestellt, dass sie sicher und anonym sind? All das wird hier erklärt, sodass es auch tatsächlich verstanden werden kann.

Fragen, Fragen, Fragen

Als nächstes kam die medizinische Vergangenheit dran und einige Fragebögen dazu, wie ich mich in der letzten Zeit psychisch und körperlich gefühlt habe. Es mag einem seltsam vorkommen, dass man auch Gesundheitsthemen anspricht, die nichts mit der Huntington-Krankheit zu tun haben. Allerdings haben Forscher herausgefunden, dass viele gesundheitliche und andere Lebensumstände den Fortschritt der Krankheit beeinflussen können und daher ist die Kenntnis darüber von Bedeutung.

Im Anschluss daran führten wir einige kognitive- bzw. Denktests durch. Für mich persönlich war es angenehm, dass es nicht ganz so viele Tests wie bei TRACK-HD waren.

Beispielsweise müssen Symbole und Zahlen verbunden werden oder Wörter einer bestimmten Kategorie in einer bestimmten Zeitspanne aufgezählt werden. Man fühlt sich dabei ziemlich dumm, aber das ist normal! Das Klinikpersonal war sehr hilfreich und freundlich und bevor ich mich zu sehr über mich selbst ärgern konnte, waren die Tests auch schon vorbei (ich bin einfach nicht auf das Wort "Giraffe" gekommen). Mir wurde erklärt, dass die Tests sich für jeden schwierig anfühlen, selbst wenn er oder sie mental top fit sind.

Besuch beim Arzt

Als Nächstes wurde eine formale neurologische Untersuchung durch einen Arzt, in meinem Fall Dr. Blair Leavitt, durchgeführt. Dr. Leavitt ging sehr konzentriert und sorgfältig vor und beobachtete mich genau, als ich ein paar leichte Bewegungen durchführte.

Das war wirklich einfach - zum Beispiel geradeaus gehen oder verschiedene abwechselnde Bewegungen mit der Hand durchführen. Auch wenn diese Bewegungen einfach sind, können Neurologen hier subtile oder nicht so subtile Veränderungen gut beobachten, die bei der Huntington-Krankheit oder anderen Krankheiten auftreten. Ganz ehrlich gesagt, war es ein bisschen unangenehm, so genau beobachtet zu werden. Aber die professionelle Art des Doktors half dabei, es gut zu überstehen.

Interessanterweise bat Dr. Leavitt mir danach an, mit mir zu besprechen, was er beobachtet hat. Er erklärte mir, dass er in diesem Moment nicht wie mein persönlicher Arzt mit mir sprach, sondern wie ein Wissenschaftler und dass er bereit wäre, seine Eindrücke mit mir zu teilen, wenn ich sie wirklich hören wollte.

Das überraschte mich, aber ich stellte fest, dass das eine großartige Möglichkeit für Huntington-Familienmitglieder ist, eine Expertenmeinung zu ihrem aktuellen Zustand zu erhalten, während sie gleichzeitig an einer Studie teilnehmen. Viele der Teilnehmer besuchen solche Experten nämlich nicht regelmäßig, daher ist es eine gute Gelegenheit, seine Meinung zu hören.

Blut - wofür ist das gut?

Im letzten Teil meiner Enroll-HD-Visite hatte ich die Möglichkeit, freiwillig eine Blutprobe entnehmen zu lassen. Machen Sie sich keine Sorgen, wenn das für Sie aus irgendeinem Grund keine Option ist, es gibt hierfür bei der Teilnahme an Enroll-HD keine Verpflichtung. Allerdings ist der Wert der Blutprobe für die Wissenschaftler ganz besonders groß, insbesondere die DNA-Information. An ihr wird auch untersucht, ob die Genmutation vorliegt. Allerdings wird vorher eine Nummerierung der Proben durchgeführt und es können keine Rückschlüsse auf den Teilnehmer oder die Teilnehmerin gezogen werden. Weitere Teile der Probe werden für andere Untersuchungen an der DNA oder den Zellen im Blut für die Huntington-Forschung verwendet.

Von einem spezifischen Beispiel, den Ergebnissen eines großangelegten genetischen Rasters, wurde 2016 bei HDBuzz berichtet. Es konnten dabei die Blutproben von Huntington-Familien verwendet werden und es ergaben sich grundlegende Ergebnisse darüber, was den Ausbruch der Krankheit früher oder später stattfinden lässt.

Das ist wirklich wichtig, allerdings sind für diese Art von Forschung buchstäblich tausende Proben nötig und das von Familien mit so großen genetischen Unterschieden wie möglich. Wie die Wissenschaftler sagen, die diese genomweite Assoziierungsstudie* durchführten, liegen aktuell für solche Analysen über 9.000 DNA-Proben vor.

Viele dieser 9.000 Menschen, die ihre DNA zur Verfügung stellten, konnten sich überhaupt nicht vorstellen, dass neue Technologien solche Studien ermöglichen würden. Enroll-HD leistet diesen wichtigen Beitrag: es können mit aller Sorgfalt DNA-Proben erhalten werden und diese mit einer Momentaufnahme des aktuellen Gesundheitszustandes der Menschen in Verbindung gebracht werden.

Es ist noch nicht bekannt, auf welche Art die Daten aus der Studie noch verwendet werden können. Es scheint fast, als ob jeder Monat eine neue Möglichkeit zu Tage bringen würde, die DNA zu analysieren und damit die Huntington-Krankheit besser zu verstehen. Das macht es so spannend, in der Lage zu sein, Blut zu spenden und zu wissen, dass meine eigene DNA vielleicht ein winziger Teil der Lösung sein könnte.

Wie bereits oben beschrieben, gilt Enroll-HD als Plattformstudie. Das bedeutet einfach, dass auch andere Forscher mit spezifischen Vorhaben ermutigt werden, die Gruppe der freiwilligen Teilnehmer von Enroll-HD für ihre eigenen Studien anzusprechen. Beispielsweise führ die UBC Huntington-Klinik auch eine Studie namens HDClarity durch (vollständige Angabe: Dr. Ed Wild ist der führende Wissenschaftler von HDClarity, er ist Mitbegründer und Chefherausgeber von HDBuzz). HDClarity sammelt und untersucht Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit - das ist die klare Flüssigkeit, in der unser Gehirn und das Rückenmark schwimmt. Es wird untersucht wie diese Flüssigkeit durch die Huntington-Krankheit beeinflusst wird. An der UBC-Klinik werden Enroll-HD Teilnehmer gefragt, ob sie auch bei HDClarity mitmachen wollen, indem sie während ihrer Enroll-HD-Visite auch Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit spenden.

Das macht Enroll-HD zu einer Plattform. Das wissenschaftliche Team von HDClarity muss nicht noch selbst nach möglichen Teilnehmern suchen, und sie können sich auch viele Untersuchungen wie DNA-Proben oder sonstiges sparen, denn all das ist bereits über die Enroll-HD-Visite abgedeckt. Vielleicht ist das eine der wichtigsten Arten, auf die uns Enroll-HD bei der Suche möglicher Behandlungsmethoden helfen kann.

Der Studienkader

Enroll-HD ist eine Plattform auch im weiteren Sinne - für die Teilnahme an Medikamentenstudien. Wenn es eine neue Medikamentenstudie gibt, wird das verantwortliche Forscherteam zunächst die Enroll-HD-Datenbank zurate ziehen, um den klinischen Zustand der Menschen und andere Daten mit ihren Versuchskriterien zu vergleichen und um festzustellen, welche Enroll-HD Patienten, sich eventuell für die Teilnahme an der Studie eignen könnten. Es liegt niemals eine Verpflichtung für die Teilnahme an Medikamentenstudien in der Teilnahme an Enroll-HD - auf der anderen Seite ist es eine ausgezeichnete Möglichkeit, für diejenigen, die sowieso an Medikamentenstudien teilnehmen möchten, ihre Chancen einer Teilnahme zu erhöhen.

Zu guter Letzt

Und mit der Blutentnahme war meine Visite dann beendet. Ich bekam meine Anreisekosten erstattet, bedankte mich beim Klinikpersonal und ging durch die Tür hinaus. Der ganze Termin dauerte etwas mehr als eineinhalb Stunden, meine jährlichen Besuche in der Zukunft werden noch kürzer sein.

Sollten Sie also auch an der Studie teilnehmen? Die Teilnahme bringt Vorteile für die ganze Huntington-Gemeinschaft und Enroll-HD ist derzeit ohne Frage die wichtigste Möglichkeit für einen solchen Beitrag.

Auf der anderen Seite kann das nicht jeder leisten - zum Beispiel gibt es Personen, die weit weg von einem Enroll-HD-Zentrum leben oder mit der Rolle als Huntington-Familienmitglied nicht zurecht kommen. Das ist völlig in Ordnung - niemand sollte sich gedrängt oder gezwungen fühlen, an einer wissenschaftlichen Studie teilzunehmen. Wenn Sie jedoch helfen möchten und in der Nähe eines Zentrums leben, ist es eine wunderbare Sache.

Was mich betrifft, so fand ich den Termin definitiv auch ein bisschen stressig - ich finde es schwierig, sich von einem Neurologen genauestens beim Bewegen beobachten zu lassen, wenn man weiß, dass man das mutierte Huntington-Gen in sich trägt. Was ist, wenn er etwas auffälliges sieht? Für andere Teilnehmer gibt es vielleicht andere Punkte, die unangenehm sind. Zum Beispiel gibt es Familienmitglieder, die nicht offen über die Krankheit sprechen können oder wollen. Es kann Mut von Nöten sein oder es können auch Konflikte innerhalb der Familie entstehen.

Für mich persönlich waren es eher Kleinigkeiten, die mich belastet haben, im Vergleich zu meiner Zufriedenheit darüber, dass ich einen Beitrag für die Forschung leisten kann. Es scheint, dass etwa 15.999 andere genauso denken, wenn man die Anzahl der Studienteilnehmer betrachtet.

Zusammengefasst

Der Weg zu effektiven Behandlungsmöglichkeiten der Huntington-Krankheit setzt voraus, dass wir die Krankheit im Detail verstehen. Enroll-HD ist die derzeit beste Möglichkeit für die meisten Huntington-Familien, sich an der aktuellen Forschung zu beteiligen, unabhängig davon, ob man Träger der Genmutation ist oder nicht.

HDBuzz findet, wenn man Mitglied einer Huntington-Familie ist und man nach etwas sucht, was man tun kann, um zu helfen, sollte man bei Enroll-HD mitmachen. Auch wenn man dann den Rest des Jahres möglichst keinen Gedanken an die Huntington-Krankheit verschwendet, ist man trotzdem ein bedeutender Teil der Lösung und trägt zum besseren Verständnis der Krankheit bei.

Bleiben Sie uns gewogen für mehr Neuigkeiten und Ergebnisse aus der Enroll-HD Studie.