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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 12 Stunden 59 Minuten

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2019 - Tag 3

17. März 2019 - 22:45
Dr. Jeff Carroll und Dr. Ed Wild berichten von der “Huntington’s Disease Therapeutics Conference” - der größten jährlichen Zusammenkunft von Huntington-Forschern. Die Konferenz in diesem Jahr ist noch größer und aufregender als zuvor.

Lesen Sie über Tag 1 hier.

Lesen Sie über Tag 2 hier.

Donnerstagmorgen - Huntingtin-Struktur und -Funktion

Der letzte Tag der Konferenz beginnt mit einem Abschnitt zur Biologie des Huntington-Gens selbst. Es ist wichtig, zu verstehen, was dieses Gen normalerweise tut und wie seine Funktionen durch die Mutation, die die Huntington-Krankheit auslösen, verändert werden. Jeder Mensch hat das Huntington-Gen. Wozu ist es also da und was tut es, um unseren Zellen beim Überleben zu helfen?

Zuerst spricht Rick Myers von der Firma Hudson Alpha, der beschreibt, dass in seinem Labor daran gearbeitet wird, zu verstehen, wodurch das Huntington-Gen angeschaltet wird. Unsere Gene befinden sich in unserer DNA und bleiben inaktiv, bis sie von bestimmtne Zellprozessen aktiviert werden. Myers Arbeit könnte dabei helfen, die grundlegende Biologie des Huntington-Gens zu verstehen, könnte dann aber auch dazu beitragen, neue Werkzeuge für die Unterdrückung seiner Funktion zu entwickeln. Das Huntington-Gen befindet sich nicht nur in Gehirnzellen sondern in vielen anderen - vielleicht in allen - Zellen des Körpers.

Myers ist Teil eines großen Forscherkonsortiums, dem sogenannten ENCODE-Project, das sich damit beschäftigt, wie bestimmte Veränderungen in der Struktur der DNA, bestimmte Gene befähigen, an- und ausgeschaltet zu werden. Das ENCODE-Projekt hat eine eigene Wikipedia-Seite.

In den Zellen wird die DNA chemisch verändert, um sie fester und dichter oder lockerer und offener zu machen. Sie bildet auch Schlaufen - Myers beschreibt die Wechselwirkung von DNA-Schlaufen über lange Distanzen. Myers Team hat DNA-Abschnitte identifiziert, die über 100.000 DNA-Buchstaben entfernt vom Huntington-Gen selbst, dessen Wirkung bestimmen. Die Forscher erstellen sozusagen eine Landkarte der DNA-Nachbarschaft um das Huntington-Gen - wie wird es angeschaltet, wie wird es abgeschaltet? Gibt es einen Zusammenhang mit den großen DNA-Schlaufen in der Umgebung?

Als nächste am Rednerpult ist Professor Gill Bates vom University College London. Sie beschreibt die Arbeit ihres Labors zum Verständnis des "Spleißens" des Huntington-Gens. Die meisten Gene - insbesondere die größeren wie das Huntington-Gen - werden aus Stücken von DNA geschrieben, die von langen Passagen von DNA durchsetzt sind, die allerdings nicht zum Aufbau der Proteine beitragen. Das heißt die meiste DNA am Ort des Huntington-Gens ist eigentlich gar nicht Bestandteil des Gens. Seltsam diese Biologie! Wenn Zellen die Information des Gens auslesen sollen, muss jedes relevante Stück gelesen werden, wie die Kapitel eines Buches. Alle unwichtigen Passagen müssen ausgelassen werden. Das Huntington-Gen besteht aus 67 relevanten Kapiteln. Diese Kapitel zusammenzufügen bezeichnet man als "spleißen".

In Bates Labor wurde etwas Kurioses entdeckt: bei mutierten Huntington-Genen bleibt beim Spleißen zwischen Kapitel 1 und Kapitel 2 manchmal ein kleines Stück überflüssige DNA erhalten. Das sollte nicht passieren - im Normalfall wird jedes Kapitel exakt erfasst und an seine Nachbarn angehängt. Die Folge der zusätzlichen DNA ist die Herstellung eines winzigen Proteins, das etwa 3 % des Huntingtin-Proteins ausmacht. Was dieses Protein in den Gehirnen von Menschen mit mutiertem Huntington-Gen auslöst, will Bates Labor untersuchen.

Momentan betrachten sie gespendete Hirnproben von Betroffenen. Hier finden sie Nachweise für die Abweichungen beim Spleißen, die sie vorher bereits bei Mäusen beobachtet hatten. Spielen diese Abweichungen eine Rolle? Bates Labor arbeitet mit zwei Stämmen von Huntington-Mäusen, die unterschiedliche Schweregrade der Krankheit in sich tragen, und versucht so, die Auswirkungen zu verstehen. Es zeigt sich, dass Mäuse, bei denen die Veränderung beim Spleißen auftritt, stärker erkranken, was sich mit der Hypothese der Gruppe deckt. Ganz neu arbeitet Bates Labor an Mäusen, bei denen das Extra-Stück DNA, das versehentlich beim Spleißen erhalten bleibt, von Anfang an nicht existiert. Bei diesen Mäusen wird das winzige Protein nicht hergestellt. Sie sollten es also ermöglichen, Rückschlüsse auf den Einfluss des Spleißfehlers auf den Verlauf der Huntington-Krankheit bei Mäusen zu ziehen. Was das Ganze dann für menschliche Betroffene bedeutet, muss noch erforscht werden.

Als Nächster spricht Chris Ross von der Johns Hopkins Universität über "post-translatorische Modifikation" - dabei geht es um kleine chemische Veränderungen, die das Verhalten von Proteinen beeinflussen. So in etwa, wie eine ärodynamische Form ein Auto schneller machen kann. Das Eiweiß Huntingtin kann auf viele Arten modifiziert werden, so viel ist bekannt. Man weiß auch, wo sich diese Modifikationen entlang der Molekülketten befinden, allerdings nicht, was durch sie ausgelöst wird und warum sie dort sind. Daher kann man auch nicht sagen, ob sie das Protein harmloser oder schädlicher machen.

Ross's Team schaute sich große Zahlen individueller Modifikationen an und testete sie in Zellkulturen. Sie untersuchten, ob das Protein die Zellen schneller oder weniger schnell zerstört und fanden heraus, dass manche Veränderungen die Schäden durch das Protein eindämmten. Einige dieser Modifikationen und die Enzyme, die sie vornehmen, könnten also gute Ansätze für die Entwicklung neuer Medikamente darstellen.

Ein großer Durchbruch gelang im letzten Jahr mit der Entschlüsselung der Struktur des Huntingtins als dreidimensionales Gebilde - dazu können Sie hier mehr lesen. Dadurch können Forscher wie Ross nun zum ersten Mal verstehen, wo genau sich die Modifikationen auch in räumlicher Hinsicht befinden. Aber wie wird aus diesen Modifikationen nun ein Medikament? Als erstes ist herauszufinden, welche Modifikation wünschenswert ist (das Huntingtin also weniger schädlich macht). Danach muss erfasst werden, welches Enzym diese Modifikation hervorruft.

An dieser Stelle lief ein beeindrucktes Raunen durch die Zuhörerschaft, da die vorgetragene Arbeit zwei wissenschaftliche Bereiche - Struktur des Eiweißes und translatorische Modifikation - so gewinnbringend verknüpft.

Der letzte Sprecher dieses Abschnitts ist der österreichische Forscher Erich Wanker. Er ist ein Experte in Sachen Verhalten des Huntingtins. Im Labor verwendet er Fruchtfliegen, um zu studieren, wie das mutierte Huntingtin das Absterben von Zellen verursacht. Auch seine Arbeit wurde durch die genaue Erfassung der Struktur des Proteins einen entscheidenden Schritt vorangebracht. Weiterhin ist eine der wichtigsten Informationen über ein Eiweiß, mit welchen anderen Eiweißen es sich umgibt. Zwischen benachbarten Eiweißen gibt es Wechselwirkungen, sie werden auch "Interaktionspartner" genannt.

Aus 413 möglichen Interaktionspartnern konnte Wanker 36 herausfiltern, die interessant sein könnten. Gerade ist der dabei die in der Literatur beschriebenen Interaktionen in seinem Labor nachzuprüfen und dabei herauszufinden, wie stark das Huntingtin interagiert. Dazu forscht er an lebenden Zellkulturen. Sein Testsystem erfasst die Stärke und Nähe der Interaktionen, um herauszufinden, welche Partner für das Huntingtin am wichtigsten sind. Diese deuten auf Funktionen des Huntingtins im Bereich der Verwertung, des Transports und der Verpackung von Signalmolekülen in kleine Bläschen names Vesikel hin. Die Wirkungen der Interaktionen zu studieren, kann also dabei helfen, die Rolle von Huntingtin sowohl in seiner wilden als auch in seiner mutierten Form zu verstehen.

Donnerstagnachmittag - DNA-Reparatur und -Handling

Zum Abschluss der Konferenz gibt es noch einen aufregenden Abschnitt zur Einflussnahme anderer Gene - außerhalb des Huntington-Gens - die dennoch für die Huntington-Krankheit eine wichtige Rolle spielen. Es wurden bereits Variationen von diesen Genen entdeckt, die den Ausbruch der Krankheit früher oder später im Leben stattfinden lassen können. Auf HDBuzz finden Sie näheres dazu hier.

Als erste spricht Marcy MacDonald von Massachusetts General, eine Schlüsselfigur in jener Gruppe, die 1993 das Huntington-Gen identifizierte. Seit damals hat sie immer weiter am Verständnis der Genetik hinter der Huntington-Krankheit gearbeitet.

MacDonald stellt die Arbeit des so genannten "GeM-HD"-Konsortiums vor. Das Konsortium beschäftigt sich mit den eigangs beschriebenen Genen und deren Variationen. Sie sagt: "Die Natur hat bereits eine erfolgreiche Studie zur Huntington-Krankheit durchgeführt", und meint damit, dass der Einfluss diverser Gene und ihrer Variationen an realen Betroffenen beobachtet werden kann. Die Daten aus beobachtenden wissenschaftlichen Studien zeigen bereits, dass eine positive Einflussnahme möglich sei, man brauche sich das also nicht mehr zu fragen. Man müsse nur herausarbeiten, wie diese genetischen Effekte künstlich reproduziert werden können, sodass man eine Therapie daraus machen kann.

Die Studien zu genetischen Einflussnehmern beginnen also bei der Sammlung von Daten vieler Huntington-Patienten, bei denen das Alter, in dem die Krankheit ausgebrochen ist, bekannt ist. Auch wenn dieses Alter stark mit der Anzahl der CAG-Wiederholungen im mutierten Gen zusammenhängt, gibt es trotzdem einen großen Streubereich, sodass es auch andere Einflüsse geben muss. Mithilfe von speziellen Mikrochips können die Forscher riesige Mengen an DNA-Buchstaben auslesen - etwa 11 Million. So kann eine detaillierte Karte des Genoms eines jeden Teilnehmers erstellt werden.

Nachdem das bei 4.000 Patienten vorgenommen wurde, identifizierte das GeM-HD-Konsortium vier verschieden Regionen des Genoms, die bei Menschen mit frühem oder spätem Ausbruch gefunden wurden. Tatsächlich konnten sie Variationen feststellen, die den Ausbruch entweder beschleunigten oder verzögerten. Betroffene, die solche Variationen haben, könnten also eventuell eine genaure Aussage über den Ausbruchszeitpunkt der Krankheit erhalten. Weiterhin lernen wir daraus viel über die Krankheit selbst. Interessanterweise sind einige der identifizierten Gene nämlich wichtig für einen bestimmten Prozess: die Reparatur von DNA. Das legt also nahe, dass eine gestörte DNA-Reparatur den Verlauf der Krankheit negativ beeinflusst.

MacDonald stellt die Ergebnisse ihrer aktuellen Studie mit mehr als 9.000 Teilnehmern vor. Hierbei zeigen sich einige weitere Gene, die den Ausbruchszeitpunkt der Huntington-Krankheit bestimmen, darunter sind noch einige DNA-Reparatur-Gene. Interessanterweise zeigten sich auch seltene Variationen im Huntington-Gen selbst als Modifikatoren hinsichtlich des Ausbruchs. Die Hintergründe sind etwas komplexer, wir werden daher in Kürze einen weiteren HDBuzz-Artikel dazu veröffentlichen.

MacDonald's Team entwickelt auch mathematische Techniken, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit besser verständlich machen sollen. Sie wissen, dass das komplizierter ist als die bloße Diagnose. Insbesondere haben sie versucht, abzuschätzen, wie beeinträchtigt die Alltagsfähigkeiten von betroffenen Personen im Verlauf der Krankheit sind, anstelle von der Angabe eines einzigen fixen Zeitpunktes der Diagnose oder des Ausbruchs der Krankheit. Mithilfe der neuen mathematischen Modelle werden die vorangeganenen Studien zu genetischen Modifikatoren nun erneut analysiert, um zu sehen, welche Gene für welche Teilaspekte der Krankheit von Bedeutung sind.

Als nächster kommt Peter Holmans von der Cardiff University. Auch er ist ein Mitglied des GeM-HD-Konsortiums und arbeitet gerade an dem Verständnis des Einflusses genetischer Veränderungen auf die Huntington-Krankheit. Auf der Konferenz spricht er über eine Art genetischen Punktwert den "polygenetischen Risikowert". Das klingt kompliziert, aber das Konzept ist recht einfach. Es handelt sich um eine Summe kleiner genetischer Risiken, die einen Gesamtrisikowert ergeben. Anders als die Huntington-Krankheit werden viele Krankheiten nicht durch eine einzige genetische Mutation hervorgerufen, sondern entstehen aus vielen kleinen "genetischen Risiken". Jetzt, da genetische Variationen erfasst und computergestützt verarbeitet werden können, kann ein polygenetischer Risikowert relativ einfach berechnet werden.

Holmans konzentriert sich auf die psychologischen Symptome der Huntington-Krankheit - also Aggressionen, Depressionen und Verhaltensstörungen. Seine Gruppe hat einen interessanten Ansatz, um nach genetischen Variationen zu suchen, die diese Symptome unabhängig vom allgemeinen Fortschreiten der Huntington-Krankheit beeinflussen. Polygenetische Risikowerte für psychologische Symptome wie schwere Depressionen halfen Holmans dabei festzustellen, dass Huntington-Patienten mit bestimmten genetischen Variationen eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, solche psychologischen Symptome zu entwickeln. Im weiteren Verlauf der Forschung mag es möglich sein, dass Huntington-Familien in der Lage sind eine Vorstellung von den Symptomen zu entwickeln, für die ihr Risiko besonders hoch ist. Da viele dieser Symptome - beispielsweise Depressionen - behandelbar sind, handelt es sich hierbei um eine nützliche Information für diese Familien.

Als nächste spricht Hilary Wilkinson von der CHDI Foundation. Sie beschreibt die Anstrengungen ihrer Stiftung zu verstehen, welche Rolle DNA-Reparaturgene bei der Huntington-Krankheit spielen. Neben dem Huntington-Gen selbst, sind diese Gene aktuell die bedeutendsten möglichen Einflussnehmer auf die Huntington-Krankheit. Das rührt daher, dass Studien zu den genetischen Modifikatoren bei Huntington-Patienten nahelegen, dass winzige Veränderungen in den Abfolgen dieser Gene den Ausbruch der Huntington-Krankheit maßgeblich beeinflussen können. Der ganze Sinn hinter der Kartierung vollständiger Genome besteht darin, herauszufinden, welche Gene als Ziele für chemische Veränderungen geeignet scheinen, um wünschenswerte Geneffekte zu replizieren.

CHDI unterstützt eine Menge an Anstrengungen, um genau zu verstehen, wie DNA-Reparaturgene die Huntington-Krankheit beeinflussen und ob Medikamente entwickelt werden können, um positive Einflüsse bei Huntington-Patienten nachzubauen. Mithilfe von Maus-Modellen sind Huntington-Forscher in der Lage, präzise Genbearbeitung vorzunehmen, um die DNA-Reparatur auszuschalten und so nachzuvollziehen, wie diese das Huntington-Gen und die Huntington-Symptome beeinflusst. Wilkinson beschreibt ein Phänomen namens "somatische Instabilität", das zu einer Verlängerung der CAG-Wiederholung im Huntington-Gen führt. Dieses tritt in einigen, aber nicht in allen, Körperzellen auf. Es tritt auch in den Gehirnzellen auf, die verursacht durch die Huntington-Krankheit, absterben. Die meisten Gene, die in diesen Genom-weiten Untersuchungen entdeckt worden, spielen bei der somatischen Instabilität eine Rolle. Daher gibt es in der Huntington-Forschung gerade ein großes Interesse an diesem Prozess.

Wilkinson schloss ihren Vortrag ab, indem sie breit angelegte Experimente durch CHDI und von akademischen Partnern beschrieb. Ziel der Experimente ist die Suche nach einem Medikament, dass den Prozess der somatischen Instabilität positiv beeinflussen kann.

Das wäre alles von der diesjähringen Huntington's Disease Therapeutics Conference! Wie bereits erwähnt, können Sie die Tage 1 und Tag 2 hier nachlesen oder uns auf Twitter folgen.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2019 - Tag 2

10. März 2019 - 19:45
Dr. Jeff Carroll und Dr. Ed Wild berichten von der "Huntington's Disease Therapeutics Conference" - der größten jährlichen Zusammenkunft von Huntington-Forschern. Die Konferenz in diesem Jahr ist noch größer und aufregender als zuvor.

Lesen Sie über Tag 1 hier.

Fortgeschrittene Werkzeuge für die translatorische Forschung

Guten Morgen! Gerade beginnt der zweite Tag der jährlichen Huntington-Therapeutik-Konferenz in Palm Springs 2019. Der erste Abschnitt heißt heute "Fortgeschrittene Werkzeuge für die translatorische Forschung".

Als erste spricht Lauren Byrne vom University College London. Sie untersucht dort Biomarker im Blut und in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit. Byrne maß mutiertes Huntingtin in diesem Nervenwasser sowie das Protein Neurofilament Light (NFL) in Blut und Nervenwasser. NFL ist ein Protein, das in Neuronen vorzufinden ist, und das von ihnen abgegeben wird, wenn sie beschädigt werden. Byrne nahm weiterhin MRT-Untersuchungen vor, um festzustellen, wie gut die Biomarker das Schrumpfen des Gehirns vorhersagen können. Überraschenderweise stellte sich dabei NFL als geeigneter heraus als das mutierte Huntingtin. Veränderungen des NFL-Gehaltes waren auch am frühesten messbar, früher als bildgebende Verfahren oder weitere klinische Untersuchungen überhaupt in der Lage waren, Veränderungen durch die Huntington-Krankheit zu erfassen.

Byrne hat gerade weitere Untersuchungen der Teilnehmer zwei Jahre später abgeschlossen. Das Ergebnis zeigt, dass sich der NFL-Gehalt wie erwartet mit der Zeit verändert. Zur Ermittlung der Werte kann ein neues Verfahren angewendet werden, bei dem auf vier Moleküle gleichzeitig getestet wird.

Als nächstes ist Amber Southwell von der University of Central Florida an der Reihe. Auch sie beschäftigt sich mit der Entwicklung von Verfahren, um mutiertes Huntingtin im Nervenwasser quantitativ erfassen zu können. Southwells Arbeitsgruppe war die erste, die den Nachweis erbrachte, dass Mäuse, die mit dem Huntingtin-Verminderungs-ASO von Ionis Pharma behandelt wurden, verringerte Konzentrationen von Huntingtin im Nervenwasser zeigen. Ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zur Anwendung beim Menschen.

Momentan führt Southwell Experimente mit Mäusen durch. Diese Mäuse weisen Huntingtin in bestimmten Arten von Gehirnzellen auf. So wollen die Forscher herausfinden, welche Gehirnzellen genau für die Freisetzung von Huntingtin in das Nervenwasser verantwortlich sind. Weiterhin führen sie Versuche durch, die darauf abzielen, zu verstehen, wie genau das Huntingtin aus den Gehirnzellen, die man Neuronen nennt, seinen Weg in das Nervenwasser findet. Ein Prozess names "glymphatisches System" scheint dabei eine Rolle zu spielen.

Danach ist David Salzman von sRNAlytics an der Reihe. Seine Firma untersucht den Nutzen von RNA bei der Erforschung von Krankheiten. Zellen verwenden RNA für viele Funktionen, die bekannteste davon ist die Funktion als "Arbeitskopie" der DNA. Hier spricht man auch von der Boten-RNA. Weniger bekannt ist, dass in den Zellen viele kleine RNA-Moleküle hergestellt werden, die bei der Regulation der Informationsübertragung durch die Boten-RNA helfen. Sie haben Namen wie "mikroRNA" und es gibt eine Menge verschiedene davon. Gene sind als die Anleitung zur Herstellung von Proteinen mittlerweile recht gut verstanden, während die mikroRNAs noch viele Rätsel aufgeben.

SRNAlytics bestimmt Muster von kleinen Veränderungen in der RNA und verwendet künstliche Intelligenz, um festzustellen, aus welchem Körperteil sie stammen und wie sie sich in unterschiedlichen Krankheiten verändern. Ein Satz von 60 kleinen RNAs im Nervenwasser lässt scheinbar mit ausreichender Genauigkeit eine Unterscheidung zwischen Huntington-Krankheit, Alzheimer und Parkinson zu. Zwei kleine RNAs sind besonders interessant bei der Huntington-Krankheit, aber es muss noch genauer erforscht werden, welche Rolle sie in gesunden und erkrankten Gehirnen spielen, um ihren Wert als Biomarker herauszufinden.

Neue Tiermodelle

Guoping Feng vom Massachusetts Institute of Technology macht weiter. In seinem Labor wird an der Entwicklung neuer Primaten-Modelle für die Huntington-Krankheit gearbeitet. Auch wenn er sagt, dass Mäuse als Modell sehr nützlich sind, so haben sie doch nicht alle Gehirnregionen, die der Mensch hat und es sei daher nötig, auch mit weiter entwickelten Gehirnen zu forschen. In der Vergangenheit war es schwierig bis unmöglich beispielsweise Affen genetisch zu modifizieren, aber neue Genbearbeitungswerkzeuge lassen es zu. Mit Technologien wie CRISPR/Cas9 können präzise DNA-Veränderungen in Affenembryos vorgenommen werden. Auf diesem Gebiet ist Feng's Labor eines der besten weltweit. Er sagt, dass sie von Kinderwunschzentren gelernt hätten, wie man die Affenbabies am gesündesten aufzieht. Sie haben ein neues Affenmodel für eine genetische Form von Autismus entwickelt. Das Verhalten dieser Affen ähnelt dem von Menschen mit Autismus, so zeigen sie zum Beispiel auch ein verändertes Sozialverhalten. Momentan befinden sie sich in der Entwicklung eines Modells für die Huntington-Krankheit. Sie haben bereits erste Versuche durchgeführt, die nahelegen, dass es funktionieren könnte.

Hideyuki Okano von der Keio Universität befasst sich ebenso mit Primaten-Modellen, genauer gesagt mit Krallenaffen. In seinem Labor wurden genetisch veränderte Krallenaffen aufgezogen, die eine Form von Parkinson haben. Wie bei menschlichen Parkinson-Patienten treten bei ihnen Symptome wie Schlafstörungen, Tremor und Schwierigkeiten beim Laufen auf. Die Ähnlichkeit zum Menschen ist ein gutes Argument für die Weiterentwicklung von Tiermodellen mit größeren Gehirnen. In Okano's Labor werden gerade Techniken für die Züchtung eines Modells für die Huntington-Krankheit entwickelt.

Das wäre alles für heute. Den Bericht von Tag 1 finden Sie hier. In unserem nächsten Artikel berichten wir von Tag 3 der Konferenz.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2019 - Tag 1

5. März 2019 - 20:40
Jeff und Ed berichten von der Huntington's Disease Therapeutics Conference - der größten jährlichen Zusammenkunft von Huntington-Forschern. Die diesjährige Konferenz ist größer und aufregender als je zuvor.

Dienstagmorgen - Weiße Substanz

Guten Morgen aus dem sonnigen Palm Springs am ersten Tag der Huntington's Disease Therapeutics Conference - 2019! Als erstes heute morgen fand eine Sitzung über Funktionsstörungen der "Weißen Substanz" in HD statt.

Die Drähte, mit denen die Gehirnzellen miteinander sprechen, sind mit einer fetthaltigen Substanz namens "Myelin" isoliert, die eine weißliche Farbe hat. Im Gehirn wird Myelin nicht direkt von Neuronen produziert, sondern von einer spezialisierten Gehirnunterstützungszelle, die als "Oligodendrozyt" bezeichnet wird.

Richard Lu interessiert sich für die Dysfunktion der Weißen Substanz bei der Huntington-Krankheit. Anhand seiner Arbeit wurden die Gene identifiziert, die für die Unterstützung der Oligodendrozyten wichtig sind. Lus Arbeit führte zur Identifizierung von Substanzen, die die Fähigkeit der Zellen zur Herstellung Weißer Substanz erhöhen, auch nach Schäden oder Verletzungen. Die Behandlung mit diesen Medikamenten hilft Tieren mit Nervenschäden dabei, sich zu erholen, was darauf hindeutet, dass sie auch beim Wiederaufbau der Weißen Substanz helfen können. Lu glaubt, dass diese Medikamente in der Huntington-Krankheit nützlich sein könnten, wo der Verlust der Weißen Substanz beobachtet wird. Eine Idee, die es definitiv wert ist, in Huntington-Tiermodellen getestet zu werden.

Peter McColgan interessiert sich auch für Veränderungen der Weißen Substanz bei der Huntington-Krankheit, die er mithilfe von High-Tech-Bildgebungsverfahren beim Menschen mit der Huntington-Genmutation untersucht. In Studien wie TRACK-HD wurden bei Betroffenen bereits vor Beginn der Symptome Veränderungen in der Menge der weißen Substanz beobachtet. Warum aber? Und warum sind einige dieser Verbindungen anfälliger für Schäden als andere?

Wir können die Tatsache, dass diese Verbindungen wie winzige wassergefüllte Abflussrohre sind nutzen, um sie mit speziellen "Diffusions"-MRT-Scans zu untersuchen. Wasser kann sich entlang der Rohre bewegen, jedoch nicht in andere Richtungen. Der MRT-Scanner kann dies erkennen. Wenn sich das Wasser in unerwartete Richtungen bewegt, kann dies darauf hinweisen, dass die Rohre beschädigt sind. Dadurch wird das Erscheinungsbild der Scans geändert. Verschiedene Arten von Gehirnzellen könnten für diese veränderten Verbindungen im Gehirn verantwortlich sein, einschließlich der Neuronen oder der Zellen, deren Aufgabe es ist, die Neuronen zu unterstützen indem sie Myelin bilden, um ihre Verbindungen zu isolieren. Der Cortex - der faltige äußere Teil unseres Gehirns, der für das Denken kritisch ist - besteht aus verschiedenen Schichten, die wie Baumringe aussehen. Die neuen Scanner sind empfindlich genug, um diese Schichten einzeln zu sehen, anstatt den gesamten Cortex zu untersuchen. Die Schichten des Cortex sind mit verschiedenen Teilen des Gehirns verbunden, daher ist es für das Verständnis des Huntington-Gehirns wichtig zu wissen, wie sich der Cortex Schicht für Schicht verändert.

Govinda Poudel interessiert sich ebenso für den Zusammenbruch der Kommunikation im Gehirn von Huntington-Patienten und verwendet verschiedene Arten der Bildgebung, um diese Veränderungen abzubilden. Insbesondere Verbindungen zwischen dem Cortex und einem tieferen Teil des Gehirns, dem Striatum. Diese Regionen sind mit ganzen Autobahnen von Leitungen verbunden, die mit Weißer Substanz isoliert sind. Die Forschung von Poudel hat spezifische Verbindungen zwischen dem Cortex und dem Striatum identifiziert, die bei Huntington-Patienten besonders anfällig für einen Zusammenbruch sind. Diese Veränderungen in den Cortex-Striatum-Verbindungen treten parallel zu den Symptomen der Huntington-Krankheit auf, was darauf hindeutet, dass der Kommunikationsausfall direkt zu den Symptomen der Huntington-Patienten beitragen könnte.

Dorian Pustina von CHDI versucht verschiedene Arten von MRT-Scans derselben Person zu kombinieren, um die nützlichsten Informationen darüber zu gewinnen, wie die Huntington-Krankheit das Gehirn beeinflusst. Die TRACK-HD- und TrackOn-HD-Studien wurden vor Jahren abgeschlossen aber die gesammelten Scans liefern uns immer neue Informationen, wenn sie mit einfallsreichen neuen Methoden analysiert werden. Volumetrische Bildgebung sagt uns, was sich im Schädel befindet. Funktionelle Bildgebung verwendet den Blutfluss, um uns mitzuteilen was das Gehirn tut. Die Bildgebung der weißen Substanz liefert Aufschluss über die Verbindungen zwischen Gehirnarealen. Pustina kombinierte alle drei, um frühe Veränderungen des Gehirns bei vormanifestierter Huntington-Krankheit zu untersuchen. Diese Arbeit wurde mit IBM durchgeführt, die über große Rechenleistung zur Kombination und Analyse großer Datensätze verfügt. Er fand heraus, dass durch das Hinzufügen der Basisdaten über die Verbindung der weißen Substanz zu den bereits bekannten Informationen von dem Patienten(Alter, CAG-Wiederholungszahl), die Möglichkeit besteht vorherzusagen, wie viel Hirnatrophie in den folgenden Monaten wahrscheinlich auftreten wird. Es gibt jedoch Grund zur Vorsicht - vieles hängt davon ab, wie die Scans gemacht werden, und dies muss in allen Studien standardisiert und optimiert werden.

Dienstag Nachmittag - Huntingtin-Verminderung

An diesem Nachmittag ist eine wirklich aufregende Sitzung, die sich auf die „Huntingtin-Verminderung“ konzentriert - Therapien, die auf die Reduktion des Huntingtin-Proteins und dessen mRNA abzielen.

Als Erstes sprach Paulina Konstantinova von uniQure, die einen gentherapeutischen Ansatz zur Huntingtin-Senkung entwickelt haben. Weitere Hintergrundinformationen zu den jüngsten Fortschritten finden Sie hier.

Der Ansatz von uniQure beruht auf einem winzigen, harmlosen Virus namens Adeno-Associated Virus (AAV), das Anweisungen für ein Rezept eines Gens enthält, das Zielzellen dabei hilft, den Huntingtin-Spiegel zu senken. Der formale Name für den uniQure-Virus für die Huntingtin-Verminderung lautet „AMT-130“. Da diese Viren nicht vom Blutkreislauf in das Gehirn übertreten können, müssen sie mit sehr feinen Nadeln in das Gehirngewebe injiziert werden. UniQure plant eine Studie an Betroffenen mit früher, manifester Huntington-Krankheit (ähnlich wie bei den bisherigen Huntington-Studien zur Senkung des Huntingtins). UniQure hat ihr Virus bereits an Zellen und sechs verschiedenen Huntington-Tiermodellen getestet. Konstantinova beschrieb spezifische Versuche an Huntington-Schweinemodellen. Es ist wichtig, an großen Tieren wie diesen zu arbeiten, deren Gehirne unseren eigenen ähnlicher sind als die von Mäusen.

Virale Therapien haben den Vorteil, dass sie sehr langanhaltend sind - auch nach einer einzigen Injektion. Konstantinova präsentierte Daten, die eine verringerte Menge an Huntingtin im Gehirn von Schweinen zeigten und das ein Jahr nach einer einmaligen Injektion von AMT-130. Das Virus reduzierte die Konzentrationen des Huntingtin-Proteins in wichtigen
tiefen Hirnregionen, die anfällig für Schäden bei der Huntington-Krankheit sind. Im Striatum betrug die Reduktion des mutierten Huntingtin-Proteins mehr als 70%. Konstantinova zeigte uniQures Versuche "Bio-Marker" zu identifizieren. Dabei handelt es sich um Labortests, mit deren Hilfe die Huntingtin-Absenkung im Gehirn gemessen werden kann. Erstaunlicherweise zeigen Huntington-Schweine sechs Monate nach einer einzigen Injektion eine um 25% bis 70% verringerte Huntingtin-Konzentration in der Spinalflüssigkeit. Dies legt nahe, dass die Reduktion von Huntingtin bei behandelten Tieren (und hoffentlich auch bei Menschen) ohne Entnahme von Gehirngewebe überwacht werden könnte. UniQure hat entdeckt, dass sich ihre Huntingtin-senkenden Moleküle gut über die Gehirnzellen hinweg verteilen, was erklären könnte, warum eine einzelne Injektion des Virus zu einer solchen Auswirkung auf das Gehirn führt. Im vergangenen Monat hat die FDA uniQure's erster AMT-130-Studie am Menschen eine Zulassung erteilt. Die Studie wird voraussichtlich noch im ersten Halbjahr 2019 beginnen.

Als nächstes war Dinah Sah von Voyager Therapeutics an der Reihe. Voyager verwendet ebenfalls AAV, bei der Entwicklung von Huntingtin-vermindernden Medikamenten. Die Viren sollen den Gehirnzellen Anleitungen liefern, um den Huntingtin-Spiegel zu senken. Voyager's aktuelles Medikament heißt VY-HTT01. Zwischen den Aufgaben der Viren, die uniQure und denen die Voyager verwenden gibt es geringfüge Unterschiede, beide führen aber letztlich zu einer Verringerung des Huntingtins. Die Injektion schlägt Voyager über den Thalamus vor. Das ist eigentlich ein Teil des Gehirns der bei der Huntington-Krankheit weniger stark betroffen ist, beispielsweise verglichen mit den Striatum. Allerdings ist der Thalamus sehr stark mit anderen Hirnregionen verbunden und könnte daher für eine gute Verteilung des Medikaments in viele Hirnbereiche sorgen. Durch die Injektion in den Thalamus, gelangte das Virus in den Cortex, wo in isolierten Neuronen die Huntingtin-Menge verringert wurde. Was noch zu erforschen bleibt, ist, wie stark die Huntingtin-Verminderung durch das Voyager-Medikament im Gehirn von größeren Tiermodellen ist.

Es ist sehr aufregend, diese unterschiedlichen Ansätze für die Injektion des Medikamentes zu betrachten und es ist wichtig, so viele wie möglich davon in Erwägung zu ziehen, um am Ende die sicherste und effizienteste Variante ausmachen zu können.

Bev Davidson beschäftigt sich bereits seit fast 20 Jahren mit Huntingtin-Verminderung. Ihre Arbeitsgruppe veröffentlichte eine der ersten Nachweise für die erfolgreiche Verringerung von Huntingtin in Gehirnen von Mäusen. In jüngster Zeit führt die Gruppe Untersuchungen mit der Gen-Schere CRISPR/Cas9 und weiteren Genombearbeitungswerkzeugen durch. Das Ziel ist die Entwicklung von Substanzen, die eine gezielte Korrektur des mutierten Huntington-Gens ermöglichen und die "wilde" Form des Gens unbeeinträchtigt lassen. Auf HDBuzz haben wir bereits davon berichtet. Die neuen Formen von CRISPR/Cas9 sollen in der Lage sein, Modifikationen vorzunehmen, ohne einen wirklichen Schnitt in die DNA machen zu müssen. Dadurch wird angenommen, dass die Methode sicherer als die bisher bekannten Verfahrensweisen ist. Ziel ist, das Medikament von Zeit zu Zeit "anschalten" zu können, sodass ein unnötig langer Verbleib der Genschere in den Zellen vermieden werden kann.

Die letzte Präsentation des Tages wurde von Anu Bhattacharya von PTC Theraputics gehalten. Er stellte einen völlig anderen Ansatz zur Huntingtin-Verminderung vor: PTC steuert mit "kleinen Molekülen", die in Form einer Tablette eingenommen werden können, spezielle Gene an. Die Huntington-Krankheit ist dabei eine der genetischen Erkrankungen, an denen sie forschen. Falls sie Erfolg haben, könnte das gesamte Gehirn mit einer einfachen Pille erreicht werden. Bhattacharya erklärte, dass PTC's Medikament die Huntingtin-Boten-RNA gezielt als Zellmüll kennzeichnet und somit deren Abbau hervorruft. In Zellen im Labor führte das zu einer starken Reduzierung von Huntingtin. Bei oraler Aufnahme von Mäusen wurden Reduzierungen im Gehirn um bis zu 80% erreicht. Bei Detailanalysen wurde festgestellt, dass sich das Medikament im Gehirn sehr gut verteilte. PTC ist gerade dabei das Medikament weiter zu optimieren. Bereits im nächsten Jahr könnten Studien am Menschen beginnen.

Zum Abschluss des ersten Konferenztages gab es eine Podiumsdiskussion: "Wie sollte sich die Huntington-Gemeinschaft auf mögliche Ergebnisse - positive oder negative - der Huntingtin-Verminderungsstudien vorbereiten?" Das ist sicherlich eine zentrale Frage, die noch weiter diskutiert werden muss.

UniQure will die Huntington-Krankheit mit einem Virus besiegen - und macht wichtige Fortschritte

31. Januar 2019 - 12:45
Die niederländisch-US-amerikanische Firma uniQure hat die Freigabe der US-Gesundheitsbehörde FDA erhalten, um die erste, je dagewesene Studie zur Gentherapie bei der Huntington-Erkrankung durchzuführen. Ihr Plan sieht vor, ein Virus einzusetzen, das in das Gehirn injiziert wird. Hirneigene Zellen sollen durch dessen Inhalt so umfunktioniert werden, dass sie selbst in der Lage sind, das Gegengift gegen das mutierte Huntingtin-Eiweiß herzustellen.

Kurze Wiederholung zur Huntingtin-Verminderung

Hier bei HDBuzz sind wir besonders enthusiastisch, wenn es um das Thema Huntingtin-Verminderung geht. Das ist eine Gruppe von Ansätzen, die mithilfe unterschiedlicher Technologien auf ein einziges Ziel hinarbeiten: Die Menge am mutierten Huntingtin-Protein in Zellen herabzusenken.

Die Huntington-Krankheit wird durch die mutierte Version eines Gens, das wir als Huntington-Gen bezeichnen, hervorgerufen. Das Gen stellt also die Ursache der Krankheit dar, während allerdings erst das nach seinen Anleitungen hergestellte Eiweiß, das mutierte Huntingtin-Protein, den spürbaren Schaden in den Zellen auslöst.

Unsere Zellen lesen ständig die Informationen unserer Gene aus, um Eiweiße zu produzieren. Diese Eiweiße wiederum arbeiten wie kleine Maschinen in den Zellen, um diese gesund zu halten und die Zellfunktionen zu ermöglichen. Die Geninformation der DNA im Zellkern ist dabei nicht unmittelbar zugänglich, sondern wird mithilfe der Boten-RNA, einer temporären Kopie der Information, übertragen.

Die Huntingtin-Verminderung, die die Menge des Huntingtin-Eiweißes reduzieren soll, setzt in den am weitesten entwickelten Technologien genau bei dieser Boten-RNA an. Durch die Vernichtung des "Mittelsmanns" soll sichergestellt werden, dass die Produktion des schädlichen Eiweißes verringert wird.

Bestehende Ansätze und Neuigkeiten von uniQure

Die letzten Jahre und Monate waren von großen Fortschritten geprägt. Mittlerweile gibt es mehrere Medikamente zur Huntingtin-Verminderung, die bereits in klinischen Studien am Menschen getestet werden. Die Firmen, die dahinter stehen sind Ionis/Roche und Wave Life Sciences. Der konkrete Ansatz in diesen Fällen ist die Nutzung von Antisense-Oligonukleotiden oder ASOs: kurze Abschnitte synthetischer DNA, die bestimmte Boten-RNA-Moleküle erkennen und deren Zerstörung hervorrufen.

Ende 2017 erhielten wir die Neuigkeit, dass die Behandlung mit RG6042 zum ersten Mal zu einer Reduzierung des Huntingtin-Eiweißes im menschlichen Nervensystem geführt hat und gerade in der vergangenen Woche begannen die ersten Teilnehmenden bei Roches ausschlaggebender Studie, GENERATION-HD1 – erste Phase-3-Huntingtin-Verminderungsstudie, die bei erfolgreicher Demonstration der Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit zur Marktzulassung des ASO-Medikamentes RG6042 führen könnte.

Es gibt jedoch noch weitere Ideen, wie Huntingtin vermindert werden kann. Eine von ihnen hat letzte Woche das Vertrauen der US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Medikamentenzulassungsbehörde FDA zugesprochen bekommen. Diese guten Nachrichten kommen von einer Firma namens uniQure, die je einen Sitz in Amsterdam, Niederlande und Lexington, Massachusetts, USA hat. Der Unterschied zu den bisherigen Methoden ist, dass es sich bei uniQures Ansatz um Gentherapie handelt.

Warum ist eine Gentherapie anders?

ASO-Medikamente wie RG6042 bestehen zwar aus sythethischer DNA, jedoch wird diese nach der Verabreichung nicht dauerhaft in die Zellen eingegliedert. Im Gegensatz dazu beinhaltet der Ansatz der Gentherapie entweder eine permanente Veränderung der menschlichen DNA oder zumindest das Verbleiben neuer genetischer Anleitungen in den Zellen.

Auf dem Papier sieht der Unterschied zunächst gering aus, in der Praxis müssen die beiden Ansätze aber grundlegend verschieden betrachtet werden, da die Gentherapie einen Eingriff darstellt, der Konsequenzen für Jahre oder Jahrzehnte haben kann, während ASOs vom Körper vergleichsweise schnell wieder abgebaut werden.

Bei dem Wort Gentherapie denkt man zuerst an die Möglichkeit, das Gen selbst zu verändern oder die ungewollte Gensequenz herauszuschneiden. Auch wenn das wahrscheinlich ein nützlicher Gedanke ist, ist eine sichere Umsetzung höchst komplex. Daher setzen die meisten Firmen, die an der Gentherapie der Huntington-Krankheit arbeiten, bei einer Idee an, die der der ASO-Therapie im Grunde gleicht: die Boten-RNA soll vernichtet werden, sodass weniger von dem schädlichen Eiweiß produziert wird.

Die Schwierigkeit ist, dass jede Zelle im Gehirn von der Genmutation betroffen ist und das giftige Protein Tag für Tag herstellt. Das Ziel der aktuellen Gentherapien ist es, die Gehirnzellen in Fabriken umzuwandeln, die selbst das Heilmittel gegen den Schädling herstellen können. Man injiziert ein zusätzliches Gen, das die Bauanleitung für Werkzeuge enthält, die die Huntingtin-Boten-RNA finden und abbauen. Bei den Werkzeugen handelt es sich um kurze RNA-Sequenzen Mikro-RNA, die exakt so ausgelegt sind, dass sie an der Huntingtin-RNA anhaften können. Diese RNA-Kombination wird in der Zelle als Abfall erkannt und vollständig abgebaut.

Noch einmal von vorne, bitte!

Es ist recht kompliziert, daher wollen wir es noch einmal mit anderen Worten erklären.

Der Verursacher des Problems ist das mutierte Huntington-Gen, dass eine ungewollte Hungtingtin-Boten-RNA erzeugt, die wiederum die Zellen dazu bringt, das mutierte Huntingtin-Protein herzustellen.

Die Lösung von uniQure wäre das Hinzufügen eines zusätzliches Gens, das eine gegengleiche Mikro-RNA bauen lässt. Letztere passt genau auf die Huntingtin-Boten-RNA, bildet mit ihr eine Verbindung und ruft so ihre Entfernung hervor. Kurz: weniger Hungtingtin-Boten-RNA bedeutet weniger Huntingtin.

Virales Verhalten

Neuronen (Gehirnzellen) sind größtenteils nicht ersetzbar. Im Allgemeinen gilt auch, wenn solche Zellen absterben, werden sie nicht erneuert. Sie bleiben uns daher im Idealfall lebenslang erhalten.

Wenn man die Behandlungsmöglichkeiten der Huntington-Krankheit betrachtet ist das sowohl eine gute als auch eine schlechte Nachricht. Bis heute gibt es keine Technologie, um abgestorbene Gehirnzellen bei Huntington-Betroffenen zu ersetzen. Jedoch ist es von Vorteil, dass - falls es gelingt, die Neuronen dazu zu bringen, sich selbst zu heilen - eine Behandlung mit einem solchen Medikament nur ein einziges Mal stattfinden muss. Denn im Idealfall wird das Neuron genau so lange leben wie die Person, die es mit sich herumträgt.

Gentherapie für Hirnkrankheiten bedient sich bei dieser Behandlung harmloser Viren. In der Forschung arbeitet man bereits seit Jahrzehnten mit einem solchen Virusart namens Adeno-assoziierte Viren (AAV). Diese Viren haben in ihrem Leben buchstäblich ein Ziel: in Zellen eindringen und diese dazu bringen, die DNA zu reproduzieren, um noch mehr Viren herzustellen.

Bei den meisten Viren ist das für uns Menschen ziemlich schlecht. Allerdings kann man, wie in diesem Fall, die zumeist schädliche DNA eines solchen Virus aus ihm entfernen und es stattdessen mit einer nützlichen Erbinformation füllen. So kann die hervorragende Fähigkeit der Viren, in Zellen einzudringen, für medizinische Zwecke genutzt werden.

Eine langanhaltende Behandlung, die nur einmal durchgeführt werden muss, klingt prima, allerdings gibt es natürlich auch hier Schwächen.

Zunächst muss bedacht werden, dass Viren nur durch direktes Einspritzen ins Gehirn überhaupt dorthin gelangen. Das bedeutet, es ist eine Operation nötig, um die präzise Auslieferung der viralen Fracht an die richtigen Orte im Gehirn zu ermöglichen. Es ist wohl unnötig zu erwähnen, dass das nicht unbedingt ein Spaziergang ist.

Der nächste wichtige Nachteil ist, dass es Nebenwirkungen geben könnte, die dann nach einmaliger Verabreichung genauso wie die erwünschte Funktion der Viren, nicht mehr abzuschalten wären.

Es handelt sich also um einen Ansatz mit hohem Potential aber auch hohem Risiko.

AMT-130 und IND-Zulassung

UniQure hat seinen Hut in den Ring für Gentherapien der Huntington-Krankheit geworfen, indem sie ein AAV-Virus entwickelt haben, dass die Anleitung für ein Mikro-RNA-Werkzeug enthält, welches sich an die Huntingtin-Boten-RNA anheftet. Das Medikament besteht also aus dem Gesamtpaket Virus plus Anleitung und nennt sich AMT-130.

Die Pressemitteilung von uniQure vergangene Woche besagt, dass die US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Medikamentenzulassungsbehörde FDA das Medikament AMT-130 mit dem Status Investigational New Drug, kurz IND. Dabei handelt es sich um einen wichtigen Meilenstein bei der Entwicklung eines jeden neuen Medikamentes, denn diese Hürde muss genommen werden, bevor klinische Studien an menschlichen Patientinnen und Patienten durchgeführt werden können. Insofern beinhaltet die Meldung auch die Tatsache, dass die FDA die bisherigen Forschungsergebnisse zu AMT-130 von uniQure überprüft hat und den von uniQure geplanten klinischen Studien zustimmt.

Die Bewerbung um eine IND-Zulassung ist vertraulich und man weiß nicht genau, welche Daten von uniQure an die FDA übermittelt wurden. Bekannt ist jedoch, was von uniQure in 2018 bei wissenschaftlichen Konferenzen präsentiert wurde. Es wurde gezeigt, dass AMT-130 sich gut eignet, um seine Fracht ins Innere der Neuronen zu bringen, nachdem es in das Gehirn von Huntington-Mäusen injiziert wurde. Weiterhin wurde die Menge an produziertem Huntingtin gesenkt. Die so behandelten Mäuse schnitten bei Bewegungstests besser ab als unbehandelte und lebten länger. In den größeren Gehirnen von Schweinen wurde ebenso gezeigt, dass sich das Medikament gut ausgebreitet hat, über mehrere Hirnregionen hinweg, die bei der Huntington-Krankheit als entscheidend angesehen werden.

Zusätzlich zu den Ergebnissen aus den Tierstudien wird die FDA noch sicherheitsrelevante Daten, Details zur Herstellung des Medikamentes und viele Informationen zur geplanten Durchführung klinischer Studien erhalten haben - dabei geht es um die Erfahrung der beteiligten Forscher genauso wie um die Art und Weise der Umsetzung.

Was kommt als Nächstes?

Mit dem IND-Status in der Hand verkündet uniQure nun sehr ehrgeizige Pläne.

Nach IND ist der nächste Schritt einer Pharmafirma für gewöhnlich klinische Studien mit Menschen durchzuführen. Bisher hat es in der Huntington-Forschung bereits Kombinationen aus initialen Sicherheitsprüfungen (Phase-1-Studie) mit Überprüfung der Zielsetzung gegeben (normalerweise wäre das Inhalt einer Phase-2-Studie).

UniQure will sich hier einreihen und schreibt in seiner Pressemitteilung "Der Erhalt des IND-Status durch die FDA ermöglicht es uniQure die geplante dosissteigernde, randomisierte und konrollierte klinische Studie der Phase I/II zu beginnen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer einmaligen Behandlung mit AMT-130 bei Patienten/-innen der Huntington-Krankheit zu prüfen. UniQure erwartet die Teilnahme mehrerer klinischer Standorte in den USA und den Beginn der Behandlung von Patienten/-innen in der zweiten Hälfte dieses Jahres."

Auch wenn Pressemitteilungen oft mehr versprechen als sie halten können, ist es ermutigend zu sehen, dass uniQure die Testung ihres Medikamentes für die zweite Jahreshälfte von 2019 plant und dazu offensichtlich schon detaillierte Vorbereitungen getroffen hat. Wir kennen noch nicht die Einzelheiten der bevorstehenden Studie oder auch nur die exakten Orte, an denen sie ausgeführt werden soll, aber Sie können damit rechnen, diese Informationen im Verlaufe des Jahres zu erhalten.

Wo stehen wir jetzt?

Es ist noch ein weiter Weg, allerdings wurde eine wichtige Hürde genommen. Wir legen Ihnen deshalb nahe, diese Meldung zu denen hinzuzufügen, für die man im Verlauf des Jahres 2019 dankbar sein kann. Das Jahr begann mit zwei einzigartigen Huntingtin-Verminderungsprojekten, bei denen ASO-Medikamente an Teilnehmenden getestet werden und nun kommt noch der erste Ansatz für eine Gentherapie mit dem gleichen Ziel parallel hinzu. Zudem sind weitere Firmen wie Voyager und Spark Therapeutics mit der Entwicklung von Gentherapien beschäftigt, auch wenn noch keine von beiden den IND-Status erhalten hat wie uniQure.

Jeder Ansatz beinhaltet seine eigenen Vorteile und Risiken. Zum jetzigen Zeitpunkt weiß noch niemand, welcher von ihnen der beste Weg zur Verringerung der Huntingtin-Menge sein wird, daher ist es gut, dass viele Studien nun gleichzeitig durchgeführt werden.

Es ist wirklich ermutigend, dass so viele Firmen und auch die Zulassungsbehörden das Potential der laufenden Programme erkennen. Wir freuen uns darauf, Ihnen im Laufe von 2019 hoffentlich noch mehr aufregende Neuigkeiten zur Hungtingtin-Verminderung überbringen zu können.

Fortschritte an vielen Fronten im Kampf gegen das Eiweiß, das die Huntington-Krankheit verursacht

5. Dezember 2018 - 19:43
In letzter Zeit hat es eine ganze Reihe spannender Neuigkeiten zum Huntingtin-Verminderungsprogramm von Ionis und Roche/Genentech gegeben - allerdings hat die Huntington-Forschung mehrere Eisen im Feuer: Kürzlich haben weitere Firmen, wie Wave Life Sciences, PTC Therapeutics und Voyager Therapeutics, große Ankündigungen zu ihren jeweiligen Huntingtin-Reduzierungskonzepten gemacht. Es geschieht viel und HDBuzz will sich im Folgenden der übersichtlichen Darstellung der unterschiedlichen Ansätze annehmen.

Huntingtin-Verminderung

Das Ziel aller hier beschriebenen Ansätze ist die Reduzierung der Menge des Eiweißes Huntingtin im Gehirn. Dieses Eiweiß ist das Produkt der Zellen auf Grundlage der Anweisungen des Huntington-Gens. Die Wissenschaft geht davon aus, dass es das mutierte Protein ist und nicht das mutierte Gen, welches letztendlich die Schäden in den Zellen und damit die Huntington-Krankheit verursacht.

Als kurze Erinnerung: Die Zellen folgen beim Bau von Eiweißen den Instruktionen der DNA, allerdings nicht auf direktem Wege sondern über die Erzeugung einer Kopie der DNA-Information. Diese der DNA sehr ähnliche chemische Substanz nennt sich RNA, da sie die Funktion der Informationsüberbringung hat, sprechen Mediziner und Biologen von der Boten-RNA (Englisch "Messenger RNA", kurz "mRNA").

Entsprechend diesem allgemeinen Ablauf, wird auch auf Grundlage des Huntington-Gens ein mRNA-Strang erzeugt, der die Anweisung für den Bau des Huntingtin-Eiweißes enthält.

Wird der Ablauf zu irgendeinem Zeitpunkt unterbrochen, wird kein Huntingtin erzeugt. Das heißt, die Menge von Huntingtin im Körper verringert sich. In Tierstudien hat diese Verringerung bereits vielfach zur Linderung der Krankheitssymptome geführt.

Folglich spricht man bei diesem Therapieansatz von Huntingtin-Verminderung. Neben dem bekanntesten Programm von Ionis und Roche/Genentech, in dem bald eine Phase-III-Studie beginnt, gab es in der letzten Zeit auch aufregende Neuigkeiten von mindestens drei weiteren Firmen zu deren eigenen Techniken der Huntingtin-Verminderung.

Der Ansatz von Wave Life Sciences

Zunächst nicht zu einer sondern zu zwei Studien von Wave Life Sciences. Wir hatten bereits hier darüber berichtet. Genau wie bei Ionis/Roche/Genentech handelt es sich auch bei dem von Wave untersuchten Medikament um Antisense-Oligonukleotide (ASOs) - kleine und stark veränderte Teile von DNA, die in Zellen eindringen können, um dort spezifische Boten-RNAs zu identifizieren und zu zerstören.

Folgende Herangehensweise unterscheidet sich allerdings bei Wave: Wie bekannt, hat fast jeder Huntington-Patient eine mutierte und eine gesunde Kopie des Huntington-Gens. Roche's Medikament zielt auf die mRNA beider Kopien ab, das heißt schlussendlich werden sowohl die Menge an gesundem als auch an mutiertem Protein reduziert.

Wave hingegen zielt ab auf winzige Unterschiede zwischen dem gesunden und dem mutierten Gen, außerhalb der krankheitsverursachenden CAG-Abfolge. Es sind kleine "Buchstabierunterschiede" (SNPs), die Teil der normalen genetischen Variationen beim Menschen sind. Sie stehen nicht in direktem Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit. Trotzdem stellen sie einen brauchbaren Angriffspunkt für die ASOs dar, die mittels der SNPs zwischen der gesunden und der mutierten Huntingtin-mRNA unterscheiden können.

In einer perfekten Welt liegt in der Zerstörung von ausschließlich mutierter mRNA ein klarer Vorteil. Das gesunde Huntington-Eiweiß hat nämlich eine Vielzahl wichtiger Funktionen in Zellen, von denen noch nicht alle verstanden sind. Wenn die selektive Entfernung der mutierten Form bei gleichzeitiger Erhaltung der gesunden Form leicht möglich wäre, wäre das also definitiv die Technik der Wahl.

Allerdings gibt es eine Kehrseite: derzeit ist es Wave nicht möglich, mit ihren ASOs eine Behandlungsmöglichkeit für 100 % der Huntington-Patienten zur Verfügung zu stellen. Das liegt daran, dass aktuell nur zwei spezifische SNPs erkannt werden können und diese liegen nicht bei jedem Menschen vor.

Jedes der beiden ASOs von Wave zielt auf einen anderen SNP ab. Durch die Testung zweier unterschiedlicher ASOs wird also der Anteil der Huntington-Patienten, die mithilfe des Ansatzes behandelbar sind, erhöht. Wave hat in klinischen Studien gezeigt, dass etwa zwei Drittel der Huntington-Patienten auf eines der beiden ASOs ansprechen sollten.

Die Erprobung der Unbedenklichkeit dieser ersten beiden ASOs findet gerade mit Patienten in Kanada, Europa und den USA statt. Der nächste Schritt wäre dann eine klinische Studie zur Demonstration der Wirksamkeit und Verbesserung der Krankheitssymptome.

Weiterhin haben wir von Wave gehört, dass im Labor bereits an einem dritten ASO gearbeitet wird, das auf eine andere Genvariation ausgelegt ist. Damit verbunden ist die Hoffnung, dass früher oder später auch das übrige Drittel der Huntington-Betroffenen genselektiv behandelt werden kann. Im Jahr 2019 erwarten wir weitere Neuigkeiten von den Unbedenklichkeitsstudien der ersten beiden sowie vom Entwicklungsprozess des dritten ASOs von Wave.

Was ist P-T-C?

Es gibt nicht nur ASOs in der Huntington-Forschung. Beim Treffen des Europäischen Huntington-Netzwerks EHDN in Wien vergangenen September informierte Anu Bhattacharyya von PTC Therapeutics die Zuhörerschaft über die spannenden Fortschritte ihrer Firma bei der Entwicklung einer Huntingtin-vermindernden Therapie gegen die Huntington-Krankheit.

Es handelt sich bei dem Ansatz von PTC um einen völlig anderen als im Falle von Wave oder Roche. Bei letzteren ist eine Injektion in den Wirbelkanal oder das Gehirn notwendig - das ist zwar technisch möglich und gut erprobt, jedoch wäre eine weniger invasive Methode wünschenswert. PTC entwickelt etwas, das Wissenschaftler als kleines Molekül bezeichnen, dabei handelt es sich um einen Wirkstoff, der hoffentlich einmal in Form einer Tablette verabreicht werden kann. Er soll die Menge an Huntingtin-mRNA verringern. Noch vor ein paar Jahren hätte man das für Science Fiction gehalten, allerdings haben in der Zwischenzeit einige Unternehmen Berichte über erfolgreiche Experimente mit solchen Medikamenten veröffentlicht, bei denen der Ansatz zu funktionieren scheint.

PTC ist eine der ersten Firmen, die kleine Moleküle verwenden wollen, um spezifische Boten-RNAs auszuschalten und sie haben dabei den Fokus auf die Huntington-Krankheit gerichtet. Es gelang ihnen ein Medikament zu entwickeln, dass den Gehalt von Huntingtin in Zellen im Labor verringert. Beim EHDN-Treffen berichtete Bhattacharyya erstmals von ebenso erfolgreichen Ergebnissen in den Gehirnen lebender Mäuse - das heißt hier wurde gezeigt, dass sich der Wirkstoff tatsächlich vom Magen aus in das Gehirn ausgebreitet hat, was eine große Errungenschaft darstellt.

Die effektive Verminderung ist dabei etwas schwächer als bei den Medikamenten, die über Lumbalpunktion verabreicht werden. Denkbar wäre hier beispielsweise eine kombinierte Therapie, bei der die Tablette regelmäßig eingenommen wird und dadurch die Notwendigkeit der Behandlung mit einem stärkeren Medikament durch Lumbalpunktion von monatlich auf vielleicht halbjährlich oder jährlich reduziert werden kann.

Das Programm von PTC befindet sich noch in einer früheren Phase verglichen mit denen von Roche oder Wave. Dennoch handelt es sich um einen vielversprechenden Ansatz, der große Vorteile mit sich bringen könnte, wenn er sich als sicher und als wirksam herausstellt. PTC hat jedenfalls Pläne für die Zukunft: Bhattacharyya erklärte den Zuhörern, dass es das Ziel des Unternehmens ist, im Jahr 2020 mit Verträglichkeitsstudien am Menschen zu beginnen. Als gute Grundlage kann PTC bereits zwei Erfolgsgeschichten aufweisen, denn sie haben für zwei Medikamente gegen muskuläre Distrophie (eine andere genetisch bedingte neurologische Erkrankung) eine Zulassung erhalten.

Voyager

Bei einer weiteren Konferenz diesen Herbst, und zwar dem "Kongress der Europäischen Gesellschaft für Gen- und Zelltherapie", wurden weitere aufregende Huntingtin-Verminderungs-Neuigkeiten durch Voyager Therapeutics verkündet. Voyager ist eine Biotechnologiefirma, die auf Gentherapie zur Heilung von Nervenkrankheiten, wie beispielsweise der Huntington-Krankheit spezialisiert ist.

Die Gentherapie unterscheidet sich von den zuvor beschriebenen Konzepten. Sie basiert auf winzigen, unschädlichen Viren, die neue genetische Informationen in die Zellen liefern - in diesem Fall in die Gehirnzellen. Viren haben ein hervorragende Fähigkeit in Zellen zu schlüpfen, die sich die Wissenschaftler hier zunutze machen.

Voyagers Forscherteam hat Viren designt, die Anweisungen an die Zellen liefern, um spezielle RNA-Stränge zu bauen. Diese Substanzen sind in der Lage die Huntingtin-mRNA zu identifizieren und sie zu zerstören. Wenn man so möchte, programmiert der Virus die Zelle dazu um, eine Fabrik für die Herstellung der täglichen Dosis Medizin zu sein.

Der große Vorteil dieser Technik liegt darin, dass das Medikament nur ein einziges Mal verabreicht werden muss. Zumindest in der Theorie sollten die Zellen nach einmaliger Behandlung unbegrenzt die Huntingtin-Verminderungssubstanz produzieren. Wenn es gut verträglich und wirksam ist, handelt es sich hierbei also um die eleganteste Lösung im Vergleich zu monatlichen Lumbalpunktionen oder täglicher Tabletteneinnahme.

Jedoch gibt es einige mögliche Nachteile. Zunächst kann sich herausstellen, dass das Medikament nicht vertragen werden kann oder sogar giftig ist. Hierzu liegen bisher noch keine Erkenntnisse vor. Und da die Behandlung mit nicht umkehrbar ist, ist besondere Vorsicht geboten. Außerdem könnte es sich - trotz der vielversprechenden Ergebnisse im Mäusegehirn - als kompliziert herausstellen, den Virus an jede der 86 Milliarden Neuronen im menschlichen Gehirn zu liefern.

Unter Berücksichtigung dieser potentiellen Schwierigkeiten wird die Tragweite der Neuigkeiten von Voyager deutlich: Sie berichteten bei der Konferenz von erfolgreichen Experimenten an Affen. Die großen und komplexen Gehirne der Affen wurden mithilfe von chirurgischen Methoden zu großen Teilen mit dem Virus versorgt. Sowohl tiefe Hirnstrukturen als auch die Außenhülle konnten so erreicht werden.

Das ist ein besonders wichtiger Fortschritt, da die tieferen Gehirnstrukturen mit ASOs nur schwer erreicht werden können, wenngleich sie eine Schlüsselrolle bei der Huntington-Krankheit spielen. Voyagers Versuche erbrachten eine gute Unterdrückung des Huntington-Gens bei den Affen - es stellten sich Verringerungen des Huntingtins in tiefen Hirnregionen um etwa zwei Drittel ein, in den äüßeren Bereichen um etwa ein Drittel. Das sind brauchbare Ergebnisse und es besteht die Hoffnung, dass Reduzierungen im ähnlichen Bereich beim Menschen zu spürbaren Verbesserungen führen könnten.

Wie bei Roche wird durch den Ansatz von Voyager sowohl das gesunde als auch das mutierte Huntingtin reduziert. Wie bereits oben beschrieben ergibt sich dadurch ein weiteres Sicherheitsrisiko für die Behandlungsmethode. Es scheint, als ob sich Voyager dementsprechend vorsichtig vortastet.

Was bleibt?

Es gibt viel berechtigte Aufregung in der Huntington-Gemeinschaft in Bezug auf die Ionis/Roche/Genentech-Studie. Jeder, inklusive HDBuzz, ersehnt diese Studie herbei und hegt große Hoffnungen, dass sich aus ihr Verbesserungen für Huntington-Patientinnen und -Patienten ergeben. Wie die hier beschriebenen Programme und ihre Fortschritte zeigen, handelt es sich dabei aber nicht um den einzigen vielversprechenden Ansatz.

Zusammenfassend gibt es aktuell also zwei laufende Studienprogramme mit Huntingtin-vermindernden ASOs am Menschen: Das eine zielt auf beide Kopien des Huntington-Gens ab (Ionis/Roche/Genentech). Es hat bereits Sicherheitsprüfungen überstanden und wird bald auf Wirksamkeit getestet. Das andere ist gezielt auf das mutierte Gen gerichtet (Wave), und momentan laufen die Sicherheitsprüfungen. Im Vergleich dazu etwas zurückliegend gibt es aber weitere Gentherapien im Entwicklungsstadium, die unter Umständen nur eine einmalige Behandlung nötig machen (Voyager und andere), sowie den neuen Ansatz mit den kleinen Molekülen (PTC).

Auf mehrere Ansätze zu bauen, erhöht nicht nur die Wahrscheinlichkeit, dass einer davon am Ende funktioniert, sondern auch die Wahrscheinlichkeit, dass mehr als einer funktioniert. Daraus ergeben sich spannende Zukunftsszenarien bei denen evtl. eine Kombination aus verschiedenen Therapien letztendlich den größten Nutzen bei geringstem Risiko erbringen wird. Solche kombinierten Behandlungen sind bereits bei anderen Krankheiten wie HIV, Krebs oder Diabetes erfolgreich. Wenn es also um Medikamentenentwicklung geht, und um die Anzahl von funktionierenden Ansätzen, gilt das Motto "viel hilft viel".