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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 2 Stunden 57 Minuten

Neue Veröffentlichung zur ersten Huntingtin-Verminderungsstudie

16. Mai 2019 - 17:45
Am 07. Mai erschien das erste wissenschaftliche Papier zu einer Studie der Huntingtin-Verminderung an Huntington-Patienten. Diese Studie, die von Ionis und Roche finanziert wurde, liefert klare Nachweise dafür, dass die Wissenschaftler in der Lage waren, auf sichere Art und Weise die Menge des mutierten Huntingtins im Nervenwasser zu reduzieren. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse wurde bereits vor einiger Zeit veröffentlicht, dieses neue "Paper" bietet jedoch zusätzliche Informationen zu den Ergebnissen aus der bemerkenswerten Studie. Was haben wir dazu gelernt?

Huntingtin-Reduzierung: ein bisschen Hintergrundinformation

Die Huntington-Krankheit wird durch eine Mutation in einem einzelnen Gen hervorgerufen, das wir als das Huntington-Gen bezeichnen. Wie die meisten Gene, wird das Huntington-Gen von Zellen ausgelesen, um die Anleitung für ein Protein oder Eiweiß zu erhalten, wir nennen es Huntingtin. Eine Mutation des Huntington-Gens führt auch zu einer Veränderung des hergestellten Eiweißes, wir sprechen von mutiertem Huntingtin.

Während die Symptome der Huntington-Krankheit komplex sind, ist die Genetik relativ leicht zu verstehen: wenn man eine Kopie eines mutierten Huntington-Gens von Mutter oder Vater erbt, wird man im Laufe des Lebens erkranken. Da wir wissen, dass ein mutiertes Huntington-Gen dafür verantwortlich ist, dass Menschen die Symptome der Krankheit entwickeln, wäre es nicht möglich den Prozess der Eiweißproduktion aufzuhalten? Und wenn ja, würde dadurch das Fortschreiten der Krankheit verhindert werden können?

Auf diesen allgemeinen Ansatz, den wir als Huntingtin-Verminderung bezeichnen, wurde bereits seit einigen Jahren ein Hauptaugenmerk der Forschung gelegt. Mehrere Firmen verfolgen ebenfalls dieses Ziel. Zwei davon - Ionis und Roche Pharmaceuticals - sind mit ihrem Programm am weitesten fortgeschritten und arbeiten mit einigen internationalen Wissenschaftlern angeführt von Prof. Sarah Tabrizi vom University College London zusammen.

In früheren Artikeln haben wir die ersten Ergebnisse der ersten jemals am Menschen durchgeführten Medikamentenstudie von Ionis und Roche zum Thema aufgegriffen, und nachfolgend in einem und einem weiteren Artikel über den aktuellsten Stand des Programms berichtet.

Nun wurde der erste formelle Bericht in einem Wissenschaftsjournal veröffentlicht und er enthält weitere Informationen über die ersten Versuche. Ziel der Studie war es primär, die Verträglichkeit eines Huntingtin-Verminderungsmedikaments - hier eines Antisense-Oligonukleotid, kurz ASO - zu erforschen.

Endpunkte, Endpunkte, Endpunkte

So wie bei jeder klinischen Studie gab es auch in diesem Fall einige Endpunkte. Damit sind Zielvorgaben gemeint, die mit der Studie erreicht werden sollen. Bei kommenden Studien in diesem Programm könnten das beispielsweise Verbesserungen bei Bewegungen oder mentale Verbesserungen sein. Wenn sich ein Medikament allerdings noch in Phase I befindet, das heißt, es wird zum ersten Mal überhaupt am Menschen getestet, geht es zunächst nur um eines: dessen Unbedenklichkeit.

Formal sprechen die Wissenschaftler davon, dass die Sicherheit des Medikamentes der primäre Endpunkt der Studie ist. Das bedeutet die Sicherheit ist das einzige ausschlaggebende Kriterium für Erfolg oder Scheitern der Studie. Sobald es sich herausstellt, dass das Medikament nicht unbedenklich ist, scheitert die Studie. Wenn keine Bedenken festgestellt werden, ist die Studie erfolgreich.

Während wir also natürlich gerne sofort sagen könnten, ob ein Medikament sicher und wirksam ist, aber in der Realität ist es so, dass diese beiden Ziele nicht in einer einzigen Studie erreicht werden können. Der Grund dafür ist, dass die Wirksamkeit nur durch eine hohe Teilnehmerzahl von mehreren hundert Personen gezeigt werden kann. Bevor jedoch so viele Personen einen am Menschen unerforschten Wirkstoff erhalten, sollte eine möglichst kleine Gruppe an einer Sicherheitsstudie teilnehmen, damit möglichst wenige Menschen einem Risiko ausgesetzt sind.

Obwohl klinische Studien normalerweise einen primären Endpunkt haben, interessieren sich die Wissenschaftler trotzdem auch für andere Ergebnisse und Auswirkungen des Medikaments bezüglich der Krankheit. Diese werden als sekundäre Endpunkte bezeichnet. Dieser Begriff erinnert uns daran, dass es sich, dass es sich im Wesentlichen immer noch um die Feststellung der Sicherheit handelt und alle weiteren Messungen nur Randergebnisse sind.

Bei der vorliegenden Studie gab es viele sekundäre Endpunkte. Sie beschäftigen sich mit den Symptomen der Patienten, mit MRT-Scans und Labortests, die unterschiedliche Biomarker in Blut und Nervenwasser messen können. Die neue Veröffentlichung ist interessant, weil wir nun zum ersten Mal alle Datensätze aus der Studie einsehen können. Die Ergebnisse wollen wir uns im Folgenden ansehen. Dabei sollte man immer im Hinterkopf behalten, dass alle, die an der Studie mitgewirkt haben, das oberste Ziel hatten, die Sicherheit des Medikamentes zu erproben.

Keine schwerwiegenden Nebenwirkungen

Die Daten, die in diesem neuen Papier veröffentlicht wurden, zeigen, dass das Medikament Htt-Rx von den Huntington-Patienten im Allgemeinen vertragen wurde. Das wichtigste Maß hinsichtlich der Sicherheit ist eine Liste von Nebenwirkungen. Hierbei kann es sich um alles handeln, was beim Menschen Unbehagen auslöst, von leicht (Kopfschmerzen, die in wenigen Tagen ohne Behandlung verschwinden) bis schwer (Herzinfarkt oder Selbstmordversuch).

In jeder Gruppe von mehreren dutzend Menschen, die über einige Monate hinweg beobachtet werden, werden mit hoher Wahrscheinlichkeit irgendwelche Nebenwirkungen festgestellt werden. Daher ist es auch so wichtig, immer einen Vergleich mit einem Placebo zu machen. Beim Vergleich der Häufigkeit auftretender Nebenwirkungen zwischen Teilnehmern, die das Medikament erhielten und solchen, die den Placebo erhielten, kann festgestellt werden, ob das Medikament tatsächlich zu mehr oder stärkeren Nebenwirkungen führt.

Es gab bei keiner der Teilnehmergruppen dieser Studie ernste Nebenwirkungen. Erfreulicherweise brach kein Teilnehmender die Studie ab. Man kann also davon ausgehen, dass alle die wiederholten Lumbalpunktionen und weiteren Tests einigermaßen erträglich fanden.

Leichte Nebenwirkungen wurden jedoch beobachtet, allerdings bei Htt-Rx mit der gleichen Wahrscheinlichkeit wie bei Teilnehmenden, die den Placebo erhielten. Daher sind sie höchstwahrscheinlich auf die Tests und die Lumbalpunktionen selbst oder etwaige Vorerkrankungen zurückzuführen und nicht auf das Medikament. Am häufigsten traten Kopfschmerzen nach der Injektion in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit auf, dabei handelt es sich um eine in der Medizin gut bekannte Reaktion auf diese Art von Behandlung.

Veränderungen beim NfL

In dieser Studie wurden einige neu entwickelte Tests durchgeführt, die hinsichtlich der Sicherheit Bedenken wecken, denen durch zusätzliche Studien nachgegangen werden sollte. Erstens ermittelte das Team Werte des Biomarkers Neurofilament Light (NfL) im Liquor der Teilnehmenden. Dieser Stoff wird von beschädigten Hirnzellen (Neuronen) freigesetzt. Die stetige und vorhersagbare Anstieg der Menge von NfL im Nervenwasser bei Huntington-Betroffenen wurde zuvor wissenschaftlich aufgedeckt. Der Artikel von HDBuzz zu dem Thema befindet sich hier.

Überaschenderweise wurde bei den Patienten, die höhere Dosen des ASOs erhielten, ein kurzer Anstieg der NfL-Werte gemessen. Man muss also von einer Belastung für die Neuronen durch die Injektion der hohen Dosis ausgehen. Laut den Daten aus der Studie, sank der NfL-Wert im Laufe der Zeit wieder auf ein normales Niveau, auch wenn die Patienten weiterhin Injektionen erhielten. Diese Beobachtung verunsichert die Wissenschaftler - eigentlich erwartete man eine Reduzierung des NfL-Niveaus und definitiv keinen Anstieg. Immerhin war der Anstieg nur sehr kurz zu beobachten und die Werte normalisierten sich wieder, dennoch ist es eigenartig.

Roche denkt sicherlich schon darüber nach, wie sich die Beobachtung erklären lässt und wird die Werte in der geplanten Folgestudie weiterhin genau beobachten. Bis jetzt lässt sich nur sagen, dass es bekannt geworden wäre, wenn der Anstieg von NfL auch merkbar negative Auswirkungen auf die Funktion des Gehirns gehabt hätte, das scheint also nicht der Fall gewesen zu sein.

Veränderungen in Bildaufnahmen des Gehirns

Ein weiteres Resultat, dass sicherlich noch näher erforscht werden muss, stammt von den Hirnaufnahmen durch Magnetresonanztomographie, abgekürzt MRT. Hierbei wird mithilfe riesiger Magneten eine Bildaufnahme der Form des Gehirns erstellt. Über viele Jahre der Huntington-Forschung hinweg wurden präzise Veränderungen der Gehirnstruktur beobachtet und festgehalten, die auftreten wenn die Krankheit fortschreitet. Eine dieser Veränderungen ist ein kontinuierliches Wachstum der Hirnventrikel. Das sind mit Nervenwasser gefüllte Bereiche im Gewebe. Im Verlauf der Huntington-Krankheit wachsen sie an bzw. schrumpft das Gewebe um sie herum.

In den Teilnehmergruppe mit höheren Dosen des Medikamentes wuchsen diese Ventrikel während dieser Studie jedoch an. Es passierte also das Gegenteil vom Erwarteten. Die Ursache des Wachstums ist nicht geklärt.

Genauso wie in Bezug auf das NfL wurden allerdings auch hier keine Auswirkungen auf die Hirnfunktion festgestellt.

Um die Hintergründe dieser Beobachtungen zu verstehen, ist es wichtig, eine längere Studie mit mehr Teilnehmenden durchzuführen. Genau deshalb werden Roche und Ionis die Studie GENERATION-HD1 durchführen, von der wir auf HDBuzz bereits berichteten.

Was passiert mit den ASOs?

Weitere Erkenntnisse ließen sich durch die Studie über den Weg der ASOs durch den Körper gewinnen. Was passiert mit den ASOs nach der Injektion in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit? Nachdem sie viele Studien an Tieren durchgeführt hatten, erstellten Ionis und Roche ein Computerprogramm, das vorhersagt, wie groß die Konzentration der ASOs im gesamten Liquor nach der Injektion sein sollte.

Solche Modelle sind sehr wichtig für die Wissenschaftler, um genau planen zu können, wie viel Medikament nötig ist und auch wie oft es verabreicht werden muss, um das Niveau hoch genug zu halten. In dieser Studie zu Htt-Rx wurde gemessen, wie viel ASO sich jeweils im Nervenwasser und im Blut befindet. Hier wird es messbar, wenn der Körper es wieder abbaut.

Die Ergebnisse bestätigen die Berechnungen durch das Computermodell in Bezug auf die Konzentration von ASOs im Liquor. Man kann also davon ausgehen, dass die Dosis und Anzahl der Injektionen basierend auf gerechtfertigten Annahmen gewählt wurden. Man muss nicht raten oder rumprobieren, wenn es darum geht, die nächsten Studien mit dem Medikament zu planen.

Ausschalten von mHTT

Das größere Ziel für den Einsatz des ASO-Medikamentes von Ionis und Roche ist die Reduzierung an Menge des mutierten Huntingtins (mHTT) im Gehirn. Leider kann bis heute keine Messung dieses Eiweißes direkt im Gehirn von lebenden Patienten vorgenommen werden. Hirngewebe ist nicht erneuerbar. Man kann keine Proben entnehmen, um sie zu untersuchen.

Glücklicherweise kann man aber durch die Messung der Konzentration von Huntingtin im Liquor Rückschlüsse auf die Konzentration im Gehirn ziehen. Diese klare Flüssigkeit umgibt das Gehirn und zirkuliert dort, sodass das gesamte Gewebe im Laufe des Tages mit ihr in Kontakt kommt.

Man weiß noch nicht genau, warum Huntingtin im Liquor messbar ist, aber man geht davon aus, dass es aus dem Gehirn stammen muss. Die Wissenschaftler haben äußerst sensible Tests entwickelt, um die genaue Konzentration am Rücken zu messen und so die Konzentration im Gehirn auszurechnen.

Die Behandlung mit ASOs führte zu einer klaren Abnahme der Menge an mutiertem Huntingtin im Liquor. Während es sich hierbei also nicht um einen direkten Nachweis dafür handelt, dass auch die Konzentration im Gehirn weniger wurde, so ist es doch der beste Hinweis dafür, den man sich erwarten konnte.

Wie sieht es mit den Symptomen der Huntington-Krankheit aus?

Schließlich wurde auch die Auswirkung der Behandlung mit Htt-Rx auf die Huntington-Symptome betrachtet. Bitte beachten, dass die Dauer und Teilnehmerzahl der Studie gering waren, um das Risiko zu minimieren. Es waren also nicht genügend Patienten beteiligt und diese wurden auch nicht lange genug untersucht, um absolute Aussagen zu Veränderungen bei den Symptomen zu treffen. Tatsächlich stellte sich heraus, dass keine großen Unterschiede bei den Symptomen beobachtet werden konnten.

Dank der kürzlich entwickelten Tests zur Erfassung des mutierten Huntingtins im Nervenwasser hat man eine Vorstellung davon, wie stark die Huntingtin-Verminderung bei den Patienten war. In einer ersten Auswertung der Daten ermittelten die Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen der Abnahme des mutierten Huntingtins im Liquor un der Milderung der Huntington-Symptome.

Es wurden einige spannende Zusammenhänge beobachtet. Bemerkenswert ist, dass Beteiligte mit der stärksten Reduzierung von mutiertem Huntingtin auch Tendenzen zur Verbesserung der Symptome zeigten. Die Forscher weisen aber passenderweise darauf hin, dass diese Ergebnisse noch nicht ausreichend sind, bevor man eine größere Gruppe von Patienten über längere Zeit hinweg untersucht hat. Trotzdem handelt es sich um eine aufregende Neuigkeit.

Zusammenfassung

Für die in der Veröffentlichung beschriebene Studie wurden große Mengen an Zeit, Arbeit und Hoffnung von allen Beteiligten investiert. Die 46 Freiwilligen und ihre Familien verdienen enorme Dankbarkeit von der Huntington-Gemeinschaft, da sie das Risiko auf sich nahmen, dieses Medikament zu testen. Es hat das Potential die Ursache der Huntington-Krankheit zu bekämpfen. Ärzte und Wissenschaftler an akademischen Instituten, bei Roche und besonders bei Ionis verdienen ebenso reichlich Anerkennung für die Entwicklung des Medikaments und die Begleitung dessen auf dem Weg zur Anwendung beim Menschen.

Was haben wir von den Ergebnissen all dieser harten Arbeit gelernt? Erstens, die Verminderung von mutiertem Huntingtin im Nervensystem der Betroffenen ist möglich. Es handelt sich hier um das erste Mal in der Geschichte, dass die Menge dieses Proteins gezielt verringert werden konnte. Zweitens, man hat viel darüber gelernt, wie ASOs auf den Körper wirken - wie lange sie sich in Liquor und Blut aufhalten z. B. - was dabei hilft, künftige Studien gezielt zu planen.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Nachweis der Sicherheit und Unbedenklichkeit des Medikamentes und er wurde erreicht. Es gab keine schweren Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den ASOs im Nervenwasser der Huntington-Patienten. Es gab Laboruntersuchungen - z. B. zum NfL-Level und der Größe der Hirnventrikel - die einige Fragen aufwerfen, denen noch nachgegangen werden muss. Glücklicherweise konnten aber keine Auswirkungen auf die Funktionen des Gehirns gemessen werden.

Kurz gesagt, die neu veröffentlichten Ergebnisse der ersten Studie mit dem Medikament, das die Ursache der Huntington-Krankheit bekämpft, bedeuten einen Quantensprung für alle Betroffenen und Angehörigen. Sie machen aber auch deutlich, dass Verfeinerungen und Vorsichtsmaßnahmen für künftige Studien in Erwägung gezogen werden müssen. In der Tat stehen die nächsten Studien schon kurz bevor, was zeigt, dass alle hart an ihrem Ziel arbeiten, die Sicherheit und die Wirksamkeit des Medikaments gegen die Huntington-Krankheit zu bestimmen.

Überarbeitetes Konzept für die Huntingtin-Verminderungsstudie von Roche

24. März 2019 - 17:59
Am vergangenen Donnerstag versendete Roche einen Brief an die Huntington-Gemeinschaft, in dem Änderungen bei der GENERATION-HD1-Studie (Huntingtin-Verminderung) bekannt gegeben wurden. Anstelle der monatlichen Klinikbesuche müssen Teilnehmende an der Studie nun nur alle zwei Monate zu ihrem Studienzentrum kommen. (Ergänzung durch Übersetzerin). Wir glauben, dass das eine gute Sache ist. Was genau ist hier passiert?

Roches Ansatz zur Huntingtin-Senkung

Die Leser von HDBuzz werden mit dem Konzept der Huntingtin-Verminderung schon sehr vertraut sein. Das Ziel solcher Therapien ist es, das mutierte Huntington-Gen davon abzuhalten, Zellen dazu zu bringen, ein schädliches Huntingtin-Eiweiß zu produzieren. Die Hintergründe können Sie hier nachlesen.

Momentan gibt es einige aufregender Huntingtin-Senkungs-Ansätze, die von verschiedenen Firmen verfolgt werden. Bis jetzt gibt es zwei Firmen darunter, die sich mit Antisense-Oligonukleotiden, kurz ASOs als potentielles Medikament gegen die Huntington-Krankheit beschäftigen. WAVE Life Sciences führt gerade zwei Studien mit solchen ASOs durch, mehr dazu hier. Am weitesten fortgeschritten sind jedoch die Studien von Roche und Ionis Pharmaceuticals.

Wir haben schon einige Artikel zu den Fortschritten von Ionis und Roche veröffentlicht. Kürzlich freuten wir uns, als sich herausstellte, dass es ihrem Medikament als erstes gelang, die Menge an Huntingtin im Nervensystem tatsächlich zu reduzieren. Auf diesem Erfolg aufbauend, kündigte Roche die ausschlaggebende Studie zu ihrem Huntingtin-Verminderungs-ASO an.

GENERATION-HD1-Studie

Mit dem Begriff "ausschlaggebend" in Bezug auf die Studie ist gemeint, dass sich der Sponsor von dieser Studie erhofft, dass sie zur Zulassung des Medikaments zur Behandlung am Menschen führen wird. Das Ziel ist also, den Gesundheitsbehörden zu demonstrieren, dass das Medikament sicher und gut verträglich ist und dass es die Symptome bekämpft, unter denen Betroffene leiden.

Roche nennt die Studie GENERATION-HD1 und will durch sie erforschen, ob das untersuchte ASO den Symptomen und dem Fortschreiten der Huntington-Krankheit entgegenwirkt. Es handelt sich um eine großangelegte Studie, bei der weltweit 660 Huntington-Patienten in 80 bis 90 Kliniken in 15 Ländern teilnehmen sollen.

Bei allen Medikamentenstudien ist es notwendig, dass nur eine Gruppe der Teilnehmenden das Medikament erhält, während eine weitere Gruppe einen Placebo bekommt. Nur so kann der Beweis geführt werden, dass Linderungen und Verbesserungen, die während der Studie beobachtet werden, nicht von äußeren Umständen, sondern tatsächlich vom Medikament hervorgerufen werden. Bei der GENERATION-HD1-Studie ist die Einteilung so vorgesehen, dass je einer von drei Teilnehmern einen Placebo erhält.

Es werden weder die Patienten noch die Ärzte wissen, in welcher Gruppe sich welcher Teilnehmende befindet. Man spricht daher von einer Blindstudie. Bzw. in diesem Fall, da beide Parteien es nicht wissen von einer Studie, die doppelblind und Placebo-kontrolliert durchgeführt wird. Aus der Sicht der Zulassungsbehörden ist das der Goldstandard.

Verabreichung von ASOs

Was die Nutzung von ASOs bei Hirnerkrankungen erschwert, ist dass sie nicht in der Lage sind, vom Blutkreislauf ins Gehirn zu gelangen. Dies wird durch die Blut-Hirn-Schranke verhindert. Daher muss für ihren Einsatz im Gehirn eine Art direktere Injektion durchgeführt werden.

Das klingt ziemlich schwierig, aber Neurologen und andere Ärzte dringen routinemäßig mit sehr feinen Nadeln in das Nervenwasser (Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit) im unteren Bereich der Wirbelsäule ein (Lumbalpunktion). Schon lange ist bekannt, dass man ohne Risiko etwas von diesem Nervenwasser entnehmen kann, um es zu untersuchen oder auch, dass man über den gleichen Weg Medikamente für das Gehirn verabreichen kann. Das Nervenwasser im Gehirn und entlang des Rückenmarks wird ständig hin- und herbewegt und durchmischt. Daher können Medikamente vom unteren Rücken aus in das Gehirn gelangen.

Ursprünglich sollte bei der GENERATION-HD1-Studie einem Drittel der Teilnehmenden jeden Monat das ASO-Medikament verabreicht werden und dem zweiten Drittel jeden zweiten Monat. Da die Studie doppelblind durchgeführt werden sollte, hätte jeder Teilnehmende dennoch jeden Monat zur Lumbalpunktion erscheinen müssen.

Sicherlich wäre jeder Huntington-Patient bereit, einmal im Monat eine solche Prozedur auf sich zu nehmen, solange er oder sie weiß, dass ihm oder ihr dadurch geholfen wird. Dennoch bedeutet es eine große, dauerhafte Belastung für die Patienten selbst wie auch für ihre Angehörigen oder Pflegekräfte, die bei den Terminen dabei sein müssen. So viel war Roche von Anfang an klar und daher wurde die Untersuchung von weniger häufigen Behandlungen (jeden zweiten Monat) von Anfang an im Studienkonzept berücksichtigt.

Neues von der offenen Fortführung der Vorgängerstudie

Am 21. März erhielten wir nun einen interessanten Brief von Roche mit dem überarbeiteten Studienkonzept für GENERATION-HD1. Es handelt sich dabei um eine überraschende Änderung und bei einer anderen Ausgangssituation könnte das besorgniserregend sein, aber in diesem Fall freuen wir uns darüber.

Ionis und Roche hatten vor GENERATION-HD1 bereits eine Studie der Phase I/IIa mit demselben Medikament an einer kleineren Teilnehmergruppe durchgeführt. Dabei wurde die Sicherheit des Medikaments getestet - es sollte beobachtet werden, ob die Verabreichung des ASOs über das Nervenwasser irgendwelche unerwarteten negativen Auswirkungen hat oder nicht. Die Studie wurde damals erfolgreich abgeschlossen - kein Teilnehmender zeigte schlechte Reaktionen auf das Medikament oder brach die Teilnahme vorzeitig ab.

Nach Abschluss der Studie entschieden sich Roche und Ionis dafür, allen Teilnehmenden inklusive derer, die bis dahin einen Placebo erhalten hatten, die Möglichkeit zu geben, das Medikament monatlich oder alle zwei Monate weiterhin zu erhalten. Man spricht hier von einer offenen Verlängerung der Studie. Das heißt in diesem Fall, wissen alle Beteiligten, wann und welches Medikament eingenommen wird.

Angenommen ein Medikament stellt sich als gut verträglich heraus und es kann mit großer Wahrscheinlichkeit Symptome lindern, dann ist eine solche offene Verlängerung eine willkommene Belohnung für die mutigen Teilnehmer der ersten Versuche. Außerdem profitieren die Gesellschaft und die ausrichtende Firma davon, denn sie können einen Eindruck gewinnen, welche Langzeitwirkungen das Medikament haben könnte.

Was ist neu?

Roche erklärt in besagtem Brief, dass nach der offenen Verlängerung der Studie, bei der eine Behandlung entweder monatlich oder alle zwei Monate durchgeführt wurde, ein wichtige Beobachtung gemacht wurde. Wörtlich schreiben sie: "Die Auswertung der Daten von neun Monaten hat ergeben, dass die Verringerung der Menge an mutiertem Huntingtin in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit eine Untersuchung von weniger häufigen Dosierungen unterstützt. Basierend auf der Gesamtheit der Daten, inklusive Sicherheit und Verträglichkeit, scheint es keinen Vorteil einer monatlichen Behandlung im Vergleich zu einer Behandlung alle zwei Monate zu geben."

Wenn man zwischen den Zeilen liest, scheint es, dass Roche Ergebnisse gesehen hat, die nahelegen, dass das Huntingtin bei zweimonatiger Pause zwischen der Behandlung mit gleicher Dosierung stark genug reduziert wurde, um davon auszugehen, dass eine monatliche Behandlung nicht nötig ist. Tatsächlich wollen sie die Struktur der GENERATION-HD1-Studie nun so verändern, dass eine Gruppe noch längere Pausen von vier Monaten zwischen den Verabreichungen des Wirkstoffs einhält.

Wenn man sich vorstellt, dass im Fall der Wirksamkeit und Zulassung des Medikaments in der Zukunft Betroffene nur drei mal anstelle von zwölf mal im Jahr eine Injektion erhalten müssten, dann wäre das ein riesiger Fortschritt. Vorher muss natürlich gezeigt werden, dass das möglich ist und daher hat sich Roche wohl dazu entschieden diese Veränderungen an GENERATION-HD1 vorzunehmen. Es soll nun folgende drei Teilnehmergruppen geben: eine Placebo-Gruppe, eine Gruppe, die den Wirkstoff alle zwei Monate erhält und eine Gruppe, die den Wirkstoff alle vier Monate erhält.

Der Brief sagt weiterhin aus, dass es eine kurze Pause bei der Rekrutierung von weiteren Teilnehmern für die Studie geben wird, solange bis dieses neue Konzept freigegeben wurde. Die wenigen, die bereits als Teilnehmer aufgenommen waren, werden in die offene Verlängerungsstudie übertragen, sodass bald ein ganz neuer Start für die Studie stattfinden wird.

Was nehmen wir davon mit?

Eine sehr wichtige Botschaft hier ist, dass es noch keinen Nachweis für die Wirksamkeit oder den Einfluss des untersuchten Medikamentes auf Symptome der Huntington-Krankheit gibt. Alle Entscheidungen wurden basierend auf Laboruntersuchungen getroffen, die nahelegen, dass das Medikament den gewünschten Effekt im Gehirn erzielt (also die Menge an Huntingtin verringert), aber man weiß immernoch nicht, ob das letztendlich auch eine Auswirkungen auf die Symptome der Huntington-Krankheit hat. Um das festzustellen, wird es die GENERATION-HD1-Studie geben.

Offensichtlich haben Roche und ihre Partner nicht vorhergesehen, dass eine Behandlung nur alle vier Monate möglich sein könnte, als die GENERATION-HD1-Studie zuerst konzipiert wurde. Die Tatsache, dass es diese Erkenntnisse auf Grundlage von Daten nun gibt, ist eine gute Nachricht für den weiteren Verlauf dieses Programms und mindestens für alle, die an der Studie teilnehmen werden.

Ein weiterer Vorteil dieser Ankündigung ist, dass andere Firmen, die mit ASOs im Bereich der Huntington-Krankheit arbeiten, ebenfalls größere Intervalle zwischen den Behandlungen in Erwägung ziehen könnten. So kann ein Erfolg in nur einem Studienpgrogramm zur Huntington-Krankheit auch wichtige Auswirkungen für andere Forschungsprojekte haben.

Die Fortschritte bei der Huntingtin-Verminderung kommen immer schneller. Wir können die Zukunft nicht vorhersagen, aber wir denken, es lohnt sich am Ball zu bleiben und auf HDBuzz die neuesten Entwicklungen mitzuverfolgen.

Wenn Aussetzer gut sind: genetischer Schluckauf, der gegen die Huntington-Krankheit schützt

23. März 2019 - 20:45
Verschiedene neue Studien haben etwas herausgearbeitet, was die wichtigste neue Information im Bereich der Genetik der Huntington-Krankheit seit der Entdeckung des Huntington-Gens im Jahr 1993 sein könnte. Wenigstens zwei internationale Forschergruppen berichten nun gleichzeitig, dass winzige genetische Abfolgenunterbrechungen im Huntington-Gen einen großen Einfluss auf die Huntington-Symptome haben.

Was ist CAG und warum befassen wir uns damit?

Die Huntington-Krankheit wird von einer einzigen Mutation in einem einzigen Gen ausgelöst. Wir nennen es das Huntington-Gen oder kurz HTT. Jeder Mensch hat zwei Kopien davon, je eine wurde von der Mutter, die andere vom Vater geerbt.

Jedes Gen beinhaltet Anleitungen zur Herstellung von Proteinen. Die Sprache, in der die Gene geschrieben sind, ist die DNA, die abgekürzt aus vier chemischen Buchstaben besteht: A, T, G und C.

So ziemlich am Anfang des Huntington-Gens befindet sich ein Abschnitt mit mehrfacher Wiederholung der Buchstabenfolge "C-A-G". Bei allen Menschen tritt diese Wiederholung auf, auch wenn sie nicht von der Huntington-Krankheit betroffen sind. Die durchschnittliche Anzahl an Wiederholungen beträgt 17.

Die CAG-Anzahl ist bedeutend für den Ausbruch der Huntington-Krankheit

Bei jeder Person, die im Laufe ihres Lebens von der Huntington-Krankheit betroffen sein wird, ist die Anzahl der CAG-Wiederholungen besonders hoch. Im Durchschnitt haben Betroffene 44 Wiederholungen. Allgemein gilt, dass je mehr CAGs im Huntington-Gen vorhanden sind, desto früher werden Symptome der Krankheit sichtbar sein, auch wenn es von Person zu Person einen großen Streubereich gibt.

Sehr deutlich wird der Zusammenhang bei 65 Wiederholungen oder mehr: diese führen zu einem Ausbruch im Kindes- oder jugendlichen Alter, man spricht auch von der juvenilen Form der Huntington-Krankheit.

Erst kürzlich, haben zwei voneinander unabhängige Forschergruppen eine erstaunliche Entdeckung zu diesen CAG-Repeats gemacht. Bevor wir darauf genauer eingehen, müssen wir die Biologie noch etwas besser verstehen.

CAGs und Glutamin

Das erste, was man verstehen muss, ist, dass die Anleitungen zum Eiweißbau der DNA auf sehr spezifische Weise funktionieren. Während die DNA aus den beschriebenen vier Buchstaben aufgebaut ist, setzen sich Eiweiße aus aneinandergehängten Bausteinen namens Aminosäuren zusammen. Davon gibt es zwanzig verschiedene. Vergleichbar mit zwanzig unterschiedlich geformten Perlen, die in beliebiger Reihenfolge auf eien Perlenkette gezogen weren können.

Um von den vier Buchstaben des genetischen Alphabets auf die zwanzig Amino-Säuren zu kommen, müssen verschiedene Prozesse ablaufen. Die Zellen lesen die DNA in Gruppen von je drei Buchstaben aus. Zum Beispiel hat der Buchstabe C alleine daher für die Zellen keine Bedeutung, genauso wenig wie die Kombination CA. Aber die Abfolge CAG kann verstanden werden und bedeutet, dass der Amino-Säure-Baustein Glutamin zu dem zu bauenden Eiweiß hinzugefügt werden muss.

Daher gibt es einen direkten Zusammenhang zwischen der Anzahl von CAG-Wiederholungen, die ein Mensch in seinem Huntington-Gen aufweist und der Anzahl an Glutamin-Bausteinen im resultierenden Protein, dem Huntingtin. Jemand, der eine CAG-Anzahl von 42 von einem Huntington-Betroffenen Elternteil geerbt hat, stellt in seinem Körper Huntingtin mit 42 aufeinanderfolgenden Glutaminen her. Je mehr CAGs, desto mehr Glutamin, desto früher ist mit dem Ausbruch der Krankheit zu rechnen. Warum letzteres der Fall ist, weiß man noch nicht genau, aber der Zusammenhang wurde bereits früh aus wissenschaftlichen Studien deutlich.

So weit, so gut. Die DNA wird immer in 3er-Blöcken ausgelesen, nach deren Anleitung Proteinbausteine erzeugt werden. Jeder CAG-Block bewirkt die Erzeugung eines Glutamin-Bausteins. Und je mehr Glutamin vorhanden ist, desto schlechter!

Aber halt, es wird noch abgefahrener!

Dass die DNA immer in 3er-Blöcken ausgelesen wird, hat eine Haken: es gibt mehr 3er-Block-Kombinationen als wir Menschen brauchen. Insgesamt ergeben sich nämlich 64 verschiedene Kombinationen, aber es gibt nur zwanzig Aminosäuren.

Einige der Buchstabencodes resultieren daher in der gleichen Aminosäure. Für Glutamin ist die CAG-Kombination die wichtigste, aber CAA bewirkt ebenso die Erzeugung von Glutamin als weiteren Eiweißbaustein.

Detaillierte Untersuchungen haben gezeigt, dass bei der großen Mehrheit der Menschen, CAA und CAG beide nah beieinander im Huntington-Gen auftreten. Was wir als den "CAG-Arm" des Huntington-Gens bezeichnen, enthält meistens eine Unterbrechung durch einen einzelnen CAA-Block. Da bekannt ist, dass sowohl CAA als auch CAG die Erzeugung von Glutamin hervorrufen, dachte man lange, dass das keinen großen Unterschied macht.

Ein Beispiel soll das verdeutlichen. Können Sie die CAA-Unterbrechung im folgenden CAG-Arm finden?

CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAA-CAG.

Haben Sie es gefunden? Es ist der vorletzte Block.

Genetische Testung der CAG-Länge

Wenn Huntington-Familienmitglieder sich genetisch testen lassen, um herauszufinden, ob sie die genetische Veranlagung für die Huntington-Krankheit haben oder nicht, wird im Labor die CAG-Länge (Anzahl der CAG-Wiederholungen) gemessen. Dieser Test ist allerdings nicht in der Lage, die CAA-Unterbrechung zu detektieren.

Im Test wird die genetische Information nicht direkt ausgelesen. Stattdessen wird die physische Länge des Bereiches der DNA, die den CAG-Arm enthält exakt vermessen. Er verrät uns damit die Anzahl der vorhandenen 3er-Blöcke, aber eben nicht, ob auch ein CAA-Block darunter ist.

Bis jetzt dachte man, das wäre nicht ausschlaggebend, aber neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass man vielleicht doch genauer hinschauen sollte.

Neue Erkenntnisse - GEM-HD

Erst kürzlich haben verschiedene internationale Gruppen etwas sehr Überraschendes festgestellt. Zuerst war es das GEM-HD-Konsortium - wir berichteten in einem früheren HDBuzz-Artikel - eine Gruppe von Forschern, die verstehen will, wie sich genetische Abweichung verschiedener Huntington-Patienten auf deren Ausbruch und Fortschreiten der Krankheitssymptome auswirken.

Die neue Veröffentlichung des GEM-HD-Konsortiums beschreibt eine Analyse von über 9.000 Huntington-Patienten, die an der Enroll-HD-Studie teilgenommen haben. Die Analyse zeigte, dass der gewöhnlich vorhandene CAA-Block kurz vor dem Ende des CAG-Arms ab und zu fehlte. Das war bei etwa einer von 300 Personen der Fall.

Personen, bei denen die CAA-Unterbrechung fehlte, die also "reine" CAG-Sequenzen auf ihrem Huntington-Gen zeigten, wiesen eine deutlich früheren Ausbruch von Huntington-Symptomen auf, als die Statistik vorhersagen würde.

Gleichzeitig entdeckten die Forscher eine andere seltene Variation, die den gegenteiligen Effekt hervorzurufen schien, also den Ausbruch der Symptome aufschob. Diese Variation zeigte etwa eine von 100 Personen. Hier wurden zwei CAA-Unterbrechungen auf dem CAG-Arm gefunden.

Die Auswirkungen dieser genetischen Varianten sind faszinierend und gleichzeitig überraschend. Da sowohl eine schlechtere als auch eine bessere Version gefunden wurde, ist davon auszugehen, dass die Auswirkung tatsächlich real ist. Es würde also bedeuten, dass die breite Streuung der unterschiedlichen Alter in denen die Krankheit ausbricht, nicht nur mit der CAG-Länge sondern auch mit den CAG-Unterbrechungen zusammenhängt.

Das seltsame daran ist, dass wir ja wissen, dass die Zellen sowohl auf Grundlage von CAG- als auch von CAA-Blöcken Glutamin herstellen. Wenn also - wie wir annehmen - das hergestellte Eiweiß giftig für die Zellen ist, wie kann es sein, dass es einen Unterschied macht, ob CAA oder CAG für die Erzeugung von Glutamin verantwortlich sind? Darauf möchten wir später noch genauer eingehen.

Wie jede wissenschaftliche Erkenntnis, muss auch diese durch weitere Studien wiederholt und validiert werden. Wenn sich aber herausstellen sollte, dass alles korrekt ist, hat das eine bedeutende Auswirkung auf unser Verständnis der Huntington-Krankheit.

Neue Erkenntnisse - UBC

Glücklicherweise musste in diesem Fall gar nicht lange auf eine Bestätigung gewartet werden, denn eine weitere Studie von Michael Hayden an der Universtity of British Columbia (UBC) wurde gleichzeitig mit der GEM-HD-Studie veröffentlicht. Es war eine vollständig unabhängige Untersuchung, die Hayden's Labor durchführte, dem eine große Datenbank von DNA-Proben aus Huntington-Familien zur Verfügung steht.

Die Wissenschaftler an der UBC fanden 16 Beispielpersonen, bei denen die der CAA-Block nicht vorhanden war. Diese Menschen entwickelten um einiges früher Krankheitssymptome als erwartet - damit sind Jahre oder Jahrzehnte verglichen mit der Erwartung aufgrund der absoluten CAG-Länge gemeint.

Als nächstes untersuchten sie wie häufig das Fehlen der Unterbrechung innerhalb einer Population von Huntington-Genmutationsträgern war.

Einige Personen, die eine CAG-Länge zwischen 36 und 38 geerbt hatten, litten unter der Huntington-Krankheit, während andere bis ins hohe Alter ohne jegliche Symptome lebten. Haydens Datenbank von DNA-Informationen von Huntington-Familien beinhaltete 45 Personen, die CAG-Längen von 36, 37 oder 38 aufwiesen. 15 dieser Personen zeigten Symptome, die übrigen nicht. Und auffälligerweise, bei diesen Betroffenen mit recht wenigen CAG-Wiederholungen und mit Huntington-Symptomen fehlten mehrheitlich die CAA Unterbrechungen.

Wenn wir uns erinnern, wissen wir, dass das Fehlen des CAA-Blocks insgesamt ziemlich selten ist. Die Tatsache also, dass so viele Menschen mit relativ niedriger CAG-Anzahl und Huntington-Symptomen den CAA-Block nicht hatten, ist ziemlich wahrscheinlich kein Zufall. Es legt sehr nahe, dass die fehlende CAA-Unterbrechung ein Ausbrechen der Krankheit beschleunigt.

Aber wie?

Das zwei renommierte Forschergruppen zur selben Zeit diese ähnlichen Entdeckungen machen ist ziemlich bemerkenswert. Es zeigt, dass unser Bild von der Huntington-Krankheit etwas überarbeitet werden muss.

Es steht fest, dass sowohl CAG als auch CAA die Zellen anweisen, Glutaminbausteine zum Eiweiß hinzuzufügen. Die Eiweiße sind also bei einer bestimmten Länge des CAG-Arms identisch, egal ob CAA vorhanden ist oder nicht.

Logischerweise muss dann die Erklärung der Auswirkung auf die Gesundheit der Patienten in der DNA liegen und nicht im Eiweiß - und wahrscheinlich gibt es eine Beziehung zu der eigenartigen Tendenz des CAG-Arms, sich in manchen Körperzellen noch weiter zu verlängern.

Es ist bekannt, dass nach dem Tod die Gehirne von Huntington-Patienten einige Zellen enthalten, in denen die CAG-Länge viel größer ist als die CAG-Länge, die zuerst beim Bluttest derselben Patienten ermittelt wurde. Man weiß noch nicht genau, warum, aber Beobachtungen aus neueren genetischen Studien zeigen, dass es damit zusammenhängen könnte, dass lange, sich wiederholende DNA-Abschnitte besonders schwierig zu reparieren sind, wenn sie beschädigt werden.

Unsere DNA wird häufig stark beansprucht, beispielsweise durch UV-Strahlung. Dadurch entstehen ab und zu kleine Risse oder Brüche. In unseren Zellen gibt es eine ganze Maschinerie, die solche Verletzungen repariert, um schädliche Veränderungen an unseren Genen zu verhindern.

Es scheint, dass der lange CAG-Arm diese Maschinerie durcheinander bringt. Und manchmal werden während der Reparatur noch weitere CAG-Wiederholungen hinzugefügt. Durch eine größere CAG-Länge wird dann wieder mehr Glutamin hergestellt und damit Proteine, die noch schädlicher sind.

Es ist möglich, wenn auch noch nicht bewiesen, dass die Anwesenheit von CAA-Blöcken zwischen den CAGs es der Zelle erleichtert, die DNA besser zu reparieren. Vielleicht passiert das dadurch, dass die beiden DNA-Stränge, falls sie in der Mitte auseinanderbrechen, leichter wieder aneinander gelegt werden können oder dadurch, dass die Reparaturmaschinerie einen Angriffspunkt hat.

Wichtig zu beachten ist, dass die Anwesenheit von CAA nicht notwendigerweise erfassbar ist, wenn die CAG-Länge über einen Bluttest bestimmt wird. Es mag Menschen geben mit einer CAG-Anzahl von 44 laut Bluttest, die Gehirnzellen mit viel größeren CAG-Längen haben. Andere dem demgleichen Wert beim Bluttest hätten vielleicht die gleiche CAG-Länge im Gehirn. Und diese Unterschiede von Patient zu Patient könnten durch die An- oder Abwesenheit der CAA-Unterbrechung ausgelöst werden.

Was bedeutet das für Huntington-Familien?

Bis jetzt handelt es sich um eine wissenschaftliche Erkenntnis. Sie scheint ungewöhnlich solide zu sein, da zwei Forschergruppen unabhängig voneinander darauf gestoßen sind. Tatsächlich haben wir schon von einer dritten Arbeitsgruppe gehört, die die Ergebnisse in einer weiteren Patientenkohorte reproduziert haben soll. Ihre Arbeit wurde bei einem Wissenschaftsjournal eingereicht und wird gerade von Experten durchgesehen.

Die Variationen in den Buchstabenblöcken, die die Wissenschaftler gefunden haben und die das Ausbruchsalter für Huntington-Symptome beeinflussen, sind sehr selten. Nur eine sehr kleine Zahl von Huntington-Familienmitgliedern trägt sie in sich. Daher mussten tausende von DNA-Proben von Huntington-Patienten untersucht werden, um sie zu finden.

In der Zukunft, wenn wir die Auswirkungen besser verstehen, könnte es sein, dass der Gentest für Risikoträger angepasst wird, sodass nicht nur die Länge sondern auch die genaue inhaltliche Abfolge des CAG-Arms durch den Bluttest bestimmt wird. Zunächst einmal aber hat die Forschung den klaren Auftrag, ein besseres Verständnis zu entwickeln. Während es noch nicht ganz klar ist, was dabei heraus kommt, wissen wir auf jeden Fall, dass diese Forschung uns helfen wird, ein besseres Verständnis für die Huntington-Krankheit zu entwickeln und damit auch gezielter nach Behandlungsmöglichkeiten zu suchen.

Durch die neuen Erkenntnisse wird definitiv der Wert der Teilnahme so vieler Huntington-Familien an den wissenschaftlichen Studien deutlich. Keine der tausenden von Personen, die ihre DNA zur Verfügung stellten, wussten, dass solch wichtige Informationen dabei zum Vorschein kommen würden. Nur durch die Teilnahme an Studien wie beispielsweise Enroll-HD kann ein Fundament für solche wirklich unerwarteten neuen Erkenntnisse gelegt werden.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2019 - Tag 3

17. März 2019 - 22:45
Dr. Jeff Carroll und Dr. Ed Wild berichten von der “Huntington’s Disease Therapeutics Conference” - der größten jährlichen Zusammenkunft von Huntington-Forschern. Die Konferenz in diesem Jahr ist noch größer und aufregender als zuvor.

Lesen Sie über Tag 1 hier.

Lesen Sie über Tag 2 hier.

Donnerstagmorgen - Huntingtin-Struktur und -Funktion

Der letzte Tag der Konferenz beginnt mit einem Abschnitt zur Biologie des Huntington-Gens selbst. Es ist wichtig, zu verstehen, was dieses Gen normalerweise tut und wie seine Funktionen durch die Mutation, die die Huntington-Krankheit auslösen, verändert werden. Jeder Mensch hat das Huntington-Gen. Wozu ist es also da und was tut es, um unseren Zellen beim Überleben zu helfen?

Zuerst spricht Rick Myers von der Firma Hudson Alpha, der beschreibt, dass in seinem Labor daran gearbeitet wird, zu verstehen, wodurch das Huntington-Gen angeschaltet wird. Unsere Gene befinden sich in unserer DNA und bleiben inaktiv, bis sie von bestimmtne Zellprozessen aktiviert werden. Myers Arbeit könnte dabei helfen, die grundlegende Biologie des Huntington-Gens zu verstehen, könnte dann aber auch dazu beitragen, neue Werkzeuge für die Unterdrückung seiner Funktion zu entwickeln. Das Huntington-Gen befindet sich nicht nur in Gehirnzellen sondern in vielen anderen - vielleicht in allen - Zellen des Körpers.

Myers ist Teil eines großen Forscherkonsortiums, dem sogenannten ENCODE-Project, das sich damit beschäftigt, wie bestimmte Veränderungen in der Struktur der DNA, bestimmte Gene befähigen, an- und ausgeschaltet zu werden. Das ENCODE-Projekt hat eine eigene Wikipedia-Seite.

In den Zellen wird die DNA chemisch verändert, um sie fester und dichter oder lockerer und offener zu machen. Sie bildet auch Schlaufen - Myers beschreibt die Wechselwirkung von DNA-Schlaufen über lange Distanzen. Myers Team hat DNA-Abschnitte identifiziert, die über 100.000 DNA-Buchstaben entfernt vom Huntington-Gen selbst, dessen Wirkung bestimmen. Die Forscher erstellen sozusagen eine Landkarte der DNA-Nachbarschaft um das Huntington-Gen - wie wird es angeschaltet, wie wird es abgeschaltet? Gibt es einen Zusammenhang mit den großen DNA-Schlaufen in der Umgebung?

Als nächste am Rednerpult ist Professor Gill Bates vom University College London. Sie beschreibt die Arbeit ihres Labors zum Verständnis des "Spleißens" des Huntington-Gens. Die meisten Gene - insbesondere die größeren wie das Huntington-Gen - werden aus Stücken von DNA geschrieben, die von langen Passagen von DNA durchsetzt sind, die allerdings nicht zum Aufbau der Proteine beitragen. Das heißt die meiste DNA am Ort des Huntington-Gens ist eigentlich gar nicht Bestandteil des Gens. Seltsam diese Biologie! Wenn Zellen die Information des Gens auslesen sollen, muss jedes relevante Stück gelesen werden, wie die Kapitel eines Buches. Alle unwichtigen Passagen müssen ausgelassen werden. Das Huntington-Gen besteht aus 67 relevanten Kapiteln. Diese Kapitel zusammenzufügen bezeichnet man als "spleißen".

In Bates Labor wurde etwas Kurioses entdeckt: bei mutierten Huntington-Genen bleibt beim Spleißen zwischen Kapitel 1 und Kapitel 2 manchmal ein kleines Stück überflüssige DNA erhalten. Das sollte nicht passieren - im Normalfall wird jedes Kapitel exakt erfasst und an seine Nachbarn angehängt. Die Folge der zusätzlichen DNA ist die Herstellung eines winzigen Proteins, das etwa 3 % des Huntingtin-Proteins ausmacht. Was dieses Protein in den Gehirnen von Menschen mit mutiertem Huntington-Gen auslöst, will Bates Labor untersuchen.

Momentan betrachten sie gespendete Hirnproben von Betroffenen. Hier finden sie Nachweise für die Abweichungen beim Spleißen, die sie vorher bereits bei Mäusen beobachtet hatten. Spielen diese Abweichungen eine Rolle? Bates Labor arbeitet mit zwei Stämmen von Huntington-Mäusen, die unterschiedliche Schweregrade der Krankheit in sich tragen, und versucht so, die Auswirkungen zu verstehen. Es zeigt sich, dass Mäuse, bei denen die Veränderung beim Spleißen auftritt, stärker erkranken, was sich mit der Hypothese der Gruppe deckt. Ganz neu arbeitet Bates Labor an Mäusen, bei denen das Extra-Stück DNA, das versehentlich beim Spleißen erhalten bleibt, von Anfang an nicht existiert. Bei diesen Mäusen wird das winzige Protein nicht hergestellt. Sie sollten es also ermöglichen, Rückschlüsse auf den Einfluss des Spleißfehlers auf den Verlauf der Huntington-Krankheit bei Mäusen zu ziehen. Was das Ganze dann für menschliche Betroffene bedeutet, muss noch erforscht werden.

Als Nächster spricht Chris Ross von der Johns Hopkins Universität über "post-translatorische Modifikation" - dabei geht es um kleine chemische Veränderungen, die das Verhalten von Proteinen beeinflussen. So in etwa, wie eine ärodynamische Form ein Auto schneller machen kann. Das Eiweiß Huntingtin kann auf viele Arten modifiziert werden, so viel ist bekannt. Man weiß auch, wo sich diese Modifikationen entlang der Molekülketten befinden, allerdings nicht, was durch sie ausgelöst wird und warum sie dort sind. Daher kann man auch nicht sagen, ob sie das Protein harmloser oder schädlicher machen.

Ross's Team schaute sich große Zahlen individueller Modifikationen an und testete sie in Zellkulturen. Sie untersuchten, ob das Protein die Zellen schneller oder weniger schnell zerstört und fanden heraus, dass manche Veränderungen die Schäden durch das Protein eindämmten. Einige dieser Modifikationen und die Enzyme, die sie vornehmen, könnten also gute Ansätze für die Entwicklung neuer Medikamente darstellen.

Ein großer Durchbruch gelang im letzten Jahr mit der Entschlüsselung der Struktur des Huntingtins als dreidimensionales Gebilde - dazu können Sie hier mehr lesen. Dadurch können Forscher wie Ross nun zum ersten Mal verstehen, wo genau sich die Modifikationen auch in räumlicher Hinsicht befinden. Aber wie wird aus diesen Modifikationen nun ein Medikament? Als erstes ist herauszufinden, welche Modifikation wünschenswert ist (das Huntingtin also weniger schädlich macht). Danach muss erfasst werden, welches Enzym diese Modifikation hervorruft.

An dieser Stelle lief ein beeindrucktes Raunen durch die Zuhörerschaft, da die vorgetragene Arbeit zwei wissenschaftliche Bereiche - Struktur des Eiweißes und translatorische Modifikation - so gewinnbringend verknüpft.

Der letzte Sprecher dieses Abschnitts ist der österreichische Forscher Erich Wanker. Er ist ein Experte in Sachen Verhalten des Huntingtins. Im Labor verwendet er Fruchtfliegen, um zu studieren, wie das mutierte Huntingtin das Absterben von Zellen verursacht. Auch seine Arbeit wurde durch die genaue Erfassung der Struktur des Proteins einen entscheidenden Schritt vorangebracht. Weiterhin ist eine der wichtigsten Informationen über ein Eiweiß, mit welchen anderen Eiweißen es sich umgibt. Zwischen benachbarten Eiweißen gibt es Wechselwirkungen, sie werden auch "Interaktionspartner" genannt.

Aus 413 möglichen Interaktionspartnern konnte Wanker 36 herausfiltern, die interessant sein könnten. Gerade ist der dabei die in der Literatur beschriebenen Interaktionen in seinem Labor nachzuprüfen und dabei herauszufinden, wie stark das Huntingtin interagiert. Dazu forscht er an lebenden Zellkulturen. Sein Testsystem erfasst die Stärke und Nähe der Interaktionen, um herauszufinden, welche Partner für das Huntingtin am wichtigsten sind. Diese deuten auf Funktionen des Huntingtins im Bereich der Verwertung, des Transports und der Verpackung von Signalmolekülen in kleine Bläschen names Vesikel hin. Die Wirkungen der Interaktionen zu studieren, kann also dabei helfen, die Rolle von Huntingtin sowohl in seiner wilden als auch in seiner mutierten Form zu verstehen.

Donnerstagnachmittag - DNA-Reparatur und -Handling

Zum Abschluss der Konferenz gibt es noch einen aufregenden Abschnitt zur Einflussnahme anderer Gene - außerhalb des Huntington-Gens - die dennoch für die Huntington-Krankheit eine wichtige Rolle spielen. Es wurden bereits Variationen von diesen Genen entdeckt, die den Ausbruch der Krankheit früher oder später im Leben stattfinden lassen können. Auf HDBuzz finden Sie näheres dazu hier.

Als erste spricht Marcy MacDonald von Massachusetts General, eine Schlüsselfigur in jener Gruppe, die 1993 das Huntington-Gen identifizierte. Seit damals hat sie immer weiter am Verständnis der Genetik hinter der Huntington-Krankheit gearbeitet.

MacDonald stellt die Arbeit des so genannten "GeM-HD"-Konsortiums vor. Das Konsortium beschäftigt sich mit den eigangs beschriebenen Genen und deren Variationen. Sie sagt: "Die Natur hat bereits eine erfolgreiche Studie zur Huntington-Krankheit durchgeführt", und meint damit, dass der Einfluss diverser Gene und ihrer Variationen an realen Betroffenen beobachtet werden kann. Die Daten aus beobachtenden wissenschaftlichen Studien zeigen bereits, dass eine positive Einflussnahme möglich sei, man brauche sich das also nicht mehr zu fragen. Man müsse nur herausarbeiten, wie diese genetischen Effekte künstlich reproduziert werden können, sodass man eine Therapie daraus machen kann.

Die Studien zu genetischen Einflussnehmern beginnen also bei der Sammlung von Daten vieler Huntington-Patienten, bei denen das Alter, in dem die Krankheit ausgebrochen ist, bekannt ist. Auch wenn dieses Alter stark mit der Anzahl der CAG-Wiederholungen im mutierten Gen zusammenhängt, gibt es trotzdem einen großen Streubereich, sodass es auch andere Einflüsse geben muss. Mithilfe von speziellen Mikrochips können die Forscher riesige Mengen an DNA-Buchstaben auslesen - etwa 11 Million. So kann eine detaillierte Karte des Genoms eines jeden Teilnehmers erstellt werden.

Nachdem das bei 4.000 Patienten vorgenommen wurde, identifizierte das GeM-HD-Konsortium vier verschieden Regionen des Genoms, die bei Menschen mit frühem oder spätem Ausbruch gefunden wurden. Tatsächlich konnten sie Variationen feststellen, die den Ausbruch entweder beschleunigten oder verzögerten. Betroffene, die solche Variationen haben, könnten also eventuell eine genaure Aussage über den Ausbruchszeitpunkt der Krankheit erhalten. Weiterhin lernen wir daraus viel über die Krankheit selbst. Interessanterweise sind einige der identifizierten Gene nämlich wichtig für einen bestimmten Prozess: die Reparatur von DNA. Das legt also nahe, dass eine gestörte DNA-Reparatur den Verlauf der Krankheit negativ beeinflusst.

MacDonald stellt die Ergebnisse ihrer aktuellen Studie mit mehr als 9.000 Teilnehmern vor. Hierbei zeigen sich einige weitere Gene, die den Ausbruchszeitpunkt der Huntington-Krankheit bestimmen, darunter sind noch einige DNA-Reparatur-Gene. Interessanterweise zeigten sich auch seltene Variationen im Huntington-Gen selbst als Modifikatoren hinsichtlich des Ausbruchs. Die Hintergründe sind etwas komplexer, wir werden daher in Kürze einen weiteren HDBuzz-Artikel dazu veröffentlichen.

MacDonald's Team entwickelt auch mathematische Techniken, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit besser verständlich machen sollen. Sie wissen, dass das komplizierter ist als die bloße Diagnose. Insbesondere haben sie versucht, abzuschätzen, wie beeinträchtigt die Alltagsfähigkeiten von betroffenen Personen im Verlauf der Krankheit sind, anstelle von der Angabe eines einzigen fixen Zeitpunktes der Diagnose oder des Ausbruchs der Krankheit. Mithilfe der neuen mathematischen Modelle werden die vorangeganenen Studien zu genetischen Modifikatoren nun erneut analysiert, um zu sehen, welche Gene für welche Teilaspekte der Krankheit von Bedeutung sind.

Als nächster kommt Peter Holmans von der Cardiff University. Auch er ist ein Mitglied des GeM-HD-Konsortiums und arbeitet gerade an dem Verständnis des Einflusses genetischer Veränderungen auf die Huntington-Krankheit. Auf der Konferenz spricht er über eine Art genetischen Punktwert den "polygenetischen Risikowert". Das klingt kompliziert, aber das Konzept ist recht einfach. Es handelt sich um eine Summe kleiner genetischer Risiken, die einen Gesamtrisikowert ergeben. Anders als die Huntington-Krankheit werden viele Krankheiten nicht durch eine einzige genetische Mutation hervorgerufen, sondern entstehen aus vielen kleinen "genetischen Risiken". Jetzt, da genetische Variationen erfasst und computergestützt verarbeitet werden können, kann ein polygenetischer Risikowert relativ einfach berechnet werden.

Holmans konzentriert sich auf die psychologischen Symptome der Huntington-Krankheit - also Aggressionen, Depressionen und Verhaltensstörungen. Seine Gruppe hat einen interessanten Ansatz, um nach genetischen Variationen zu suchen, die diese Symptome unabhängig vom allgemeinen Fortschreiten der Huntington-Krankheit beeinflussen. Polygenetische Risikowerte für psychologische Symptome wie schwere Depressionen halfen Holmans dabei festzustellen, dass Huntington-Patienten mit bestimmten genetischen Variationen eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, solche psychologischen Symptome zu entwickeln. Im weiteren Verlauf der Forschung mag es möglich sein, dass Huntington-Familien in der Lage sind eine Vorstellung von den Symptomen zu entwickeln, für die ihr Risiko besonders hoch ist. Da viele dieser Symptome - beispielsweise Depressionen - behandelbar sind, handelt es sich hierbei um eine nützliche Information für diese Familien.

Als nächste spricht Hilary Wilkinson von der CHDI Foundation. Sie beschreibt die Anstrengungen ihrer Stiftung zu verstehen, welche Rolle DNA-Reparaturgene bei der Huntington-Krankheit spielen. Neben dem Huntington-Gen selbst, sind diese Gene aktuell die bedeutendsten möglichen Einflussnehmer auf die Huntington-Krankheit. Das rührt daher, dass Studien zu den genetischen Modifikatoren bei Huntington-Patienten nahelegen, dass winzige Veränderungen in den Abfolgen dieser Gene den Ausbruch der Huntington-Krankheit maßgeblich beeinflussen können. Der ganze Sinn hinter der Kartierung vollständiger Genome besteht darin, herauszufinden, welche Gene als Ziele für chemische Veränderungen geeignet scheinen, um wünschenswerte Geneffekte zu replizieren.

CHDI unterstützt eine Menge an Anstrengungen, um genau zu verstehen, wie DNA-Reparaturgene die Huntington-Krankheit beeinflussen und ob Medikamente entwickelt werden können, um positive Einflüsse bei Huntington-Patienten nachzubauen. Mithilfe von Maus-Modellen sind Huntington-Forscher in der Lage, präzise Genbearbeitung vorzunehmen, um die DNA-Reparatur auszuschalten und so nachzuvollziehen, wie diese das Huntington-Gen und die Huntington-Symptome beeinflusst. Wilkinson beschreibt ein Phänomen namens "somatische Instabilität", das zu einer Verlängerung der CAG-Wiederholung im Huntington-Gen führt. Dieses tritt in einigen, aber nicht in allen, Körperzellen auf. Es tritt auch in den Gehirnzellen auf, die verursacht durch die Huntington-Krankheit, absterben. Die meisten Gene, die in diesen Genom-weiten Untersuchungen entdeckt worden, spielen bei der somatischen Instabilität eine Rolle. Daher gibt es in der Huntington-Forschung gerade ein großes Interesse an diesem Prozess.

Wilkinson schloss ihren Vortrag ab, indem sie breit angelegte Experimente durch CHDI und von akademischen Partnern beschrieb. Ziel der Experimente ist die Suche nach einem Medikament, dass den Prozess der somatischen Instabilität positiv beeinflussen kann.

Das wäre alles von der diesjähringen Huntington's Disease Therapeutics Conference! Wie bereits erwähnt, können Sie die Tage 1 und Tag 2 hier nachlesen oder uns auf Twitter folgen.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2019 - Tag 2

10. März 2019 - 19:45
Dr. Jeff Carroll und Dr. Ed Wild berichten von der "Huntington's Disease Therapeutics Conference" - der größten jährlichen Zusammenkunft von Huntington-Forschern. Die Konferenz in diesem Jahr ist noch größer und aufregender als zuvor.

Lesen Sie über Tag 1 hier.

Fortgeschrittene Werkzeuge für die translatorische Forschung

Guten Morgen! Gerade beginnt der zweite Tag der jährlichen Huntington-Therapeutik-Konferenz in Palm Springs 2019. Der erste Abschnitt heißt heute "Fortgeschrittene Werkzeuge für die translatorische Forschung".

Als erste spricht Lauren Byrne vom University College London. Sie untersucht dort Biomarker im Blut und in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit. Byrne maß mutiertes Huntingtin in diesem Nervenwasser sowie das Protein Neurofilament Light (NFL) in Blut und Nervenwasser. NFL ist ein Protein, das in Neuronen vorzufinden ist, und das von ihnen abgegeben wird, wenn sie beschädigt werden. Byrne nahm weiterhin MRT-Untersuchungen vor, um festzustellen, wie gut die Biomarker das Schrumpfen des Gehirns vorhersagen können. Überraschenderweise stellte sich dabei NFL als geeigneter heraus als das mutierte Huntingtin. Veränderungen des NFL-Gehaltes waren auch am frühesten messbar, früher als bildgebende Verfahren oder weitere klinische Untersuchungen überhaupt in der Lage waren, Veränderungen durch die Huntington-Krankheit zu erfassen.

Byrne hat gerade weitere Untersuchungen der Teilnehmer zwei Jahre später abgeschlossen. Das Ergebnis zeigt, dass sich der NFL-Gehalt wie erwartet mit der Zeit verändert. Zur Ermittlung der Werte kann ein neues Verfahren angewendet werden, bei dem auf vier Moleküle gleichzeitig getestet wird.

Als nächstes ist Amber Southwell von der University of Central Florida an der Reihe. Auch sie beschäftigt sich mit der Entwicklung von Verfahren, um mutiertes Huntingtin im Nervenwasser quantitativ erfassen zu können. Southwells Arbeitsgruppe war die erste, die den Nachweis erbrachte, dass Mäuse, die mit dem Huntingtin-Verminderungs-ASO von Ionis Pharma behandelt wurden, verringerte Konzentrationen von Huntingtin im Nervenwasser zeigen. Ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zur Anwendung beim Menschen.

Momentan führt Southwell Experimente mit Mäusen durch. Diese Mäuse weisen Huntingtin in bestimmten Arten von Gehirnzellen auf. So wollen die Forscher herausfinden, welche Gehirnzellen genau für die Freisetzung von Huntingtin in das Nervenwasser verantwortlich sind. Weiterhin führen sie Versuche durch, die darauf abzielen, zu verstehen, wie genau das Huntingtin aus den Gehirnzellen, die man Neuronen nennt, seinen Weg in das Nervenwasser findet. Ein Prozess names "glymphatisches System" scheint dabei eine Rolle zu spielen.

Danach ist David Salzman von sRNAlytics an der Reihe. Seine Firma untersucht den Nutzen von RNA bei der Erforschung von Krankheiten. Zellen verwenden RNA für viele Funktionen, die bekannteste davon ist die Funktion als "Arbeitskopie" der DNA. Hier spricht man auch von der Boten-RNA. Weniger bekannt ist, dass in den Zellen viele kleine RNA-Moleküle hergestellt werden, die bei der Regulation der Informationsübertragung durch die Boten-RNA helfen. Sie haben Namen wie "mikroRNA" und es gibt eine Menge verschiedene davon. Gene sind als die Anleitung zur Herstellung von Proteinen mittlerweile recht gut verstanden, während die mikroRNAs noch viele Rätsel aufgeben.

SRNAlytics bestimmt Muster von kleinen Veränderungen in der RNA und verwendet künstliche Intelligenz, um festzustellen, aus welchem Körperteil sie stammen und wie sie sich in unterschiedlichen Krankheiten verändern. Ein Satz von 60 kleinen RNAs im Nervenwasser lässt scheinbar mit ausreichender Genauigkeit eine Unterscheidung zwischen Huntington-Krankheit, Alzheimer und Parkinson zu. Zwei kleine RNAs sind besonders interessant bei der Huntington-Krankheit, aber es muss noch genauer erforscht werden, welche Rolle sie in gesunden und erkrankten Gehirnen spielen, um ihren Wert als Biomarker herauszufinden.

Neue Tiermodelle

Guoping Feng vom Massachusetts Institute of Technology macht weiter. In seinem Labor wird an der Entwicklung neuer Primaten-Modelle für die Huntington-Krankheit gearbeitet. Auch wenn er sagt, dass Mäuse als Modell sehr nützlich sind, so haben sie doch nicht alle Gehirnregionen, die der Mensch hat und es sei daher nötig, auch mit weiter entwickelten Gehirnen zu forschen. In der Vergangenheit war es schwierig bis unmöglich beispielsweise Affen genetisch zu modifizieren, aber neue Genbearbeitungswerkzeuge lassen es zu. Mit Technologien wie CRISPR/Cas9 können präzise DNA-Veränderungen in Affenembryos vorgenommen werden. Auf diesem Gebiet ist Feng's Labor eines der besten weltweit. Er sagt, dass sie von Kinderwunschzentren gelernt hätten, wie man die Affenbabies am gesündesten aufzieht. Sie haben ein neues Affenmodel für eine genetische Form von Autismus entwickelt. Das Verhalten dieser Affen ähnelt dem von Menschen mit Autismus, so zeigen sie zum Beispiel auch ein verändertes Sozialverhalten. Momentan befinden sie sich in der Entwicklung eines Modells für die Huntington-Krankheit. Sie haben bereits erste Versuche durchgeführt, die nahelegen, dass es funktionieren könnte.

Hideyuki Okano von der Keio Universität befasst sich ebenso mit Primaten-Modellen, genauer gesagt mit Krallenaffen. In seinem Labor wurden genetisch veränderte Krallenaffen aufgezogen, die eine Form von Parkinson haben. Wie bei menschlichen Parkinson-Patienten treten bei ihnen Symptome wie Schlafstörungen, Tremor und Schwierigkeiten beim Laufen auf. Die Ähnlichkeit zum Menschen ist ein gutes Argument für die Weiterentwicklung von Tiermodellen mit größeren Gehirnen. In Okano's Labor werden gerade Techniken für die Züchtung eines Modells für die Huntington-Krankheit entwickelt.

Das wäre alles für heute. Den Bericht von Tag 1 finden Sie hier. In unserem nächsten Artikel berichten wir von Tag 3 der Konferenz.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2019 - Tag 1

5. März 2019 - 20:40
Jeff und Ed berichten von der Huntington's Disease Therapeutics Conference - der größten jährlichen Zusammenkunft von Huntington-Forschern. Die diesjährige Konferenz ist größer und aufregender als je zuvor.

Dienstagmorgen - Weiße Substanz

Guten Morgen aus dem sonnigen Palm Springs am ersten Tag der Huntington's Disease Therapeutics Conference - 2019! Als erstes heute morgen fand eine Sitzung über Funktionsstörungen der "Weißen Substanz" in HD statt.

Die Drähte, mit denen die Gehirnzellen miteinander sprechen, sind mit einer fetthaltigen Substanz namens "Myelin" isoliert, die eine weißliche Farbe hat. Im Gehirn wird Myelin nicht direkt von Neuronen produziert, sondern von einer spezialisierten Gehirnunterstützungszelle, die als "Oligodendrozyt" bezeichnet wird.

Richard Lu interessiert sich für die Dysfunktion der Weißen Substanz bei der Huntington-Krankheit. Anhand seiner Arbeit wurden die Gene identifiziert, die für die Unterstützung der Oligodendrozyten wichtig sind. Lus Arbeit führte zur Identifizierung von Substanzen, die die Fähigkeit der Zellen zur Herstellung Weißer Substanz erhöhen, auch nach Schäden oder Verletzungen. Die Behandlung mit diesen Medikamenten hilft Tieren mit Nervenschäden dabei, sich zu erholen, was darauf hindeutet, dass sie auch beim Wiederaufbau der Weißen Substanz helfen können. Lu glaubt, dass diese Medikamente in der Huntington-Krankheit nützlich sein könnten, wo der Verlust der Weißen Substanz beobachtet wird. Eine Idee, die es definitiv wert ist, in Huntington-Tiermodellen getestet zu werden.

Peter McColgan interessiert sich auch für Veränderungen der Weißen Substanz bei der Huntington-Krankheit, die er mithilfe von High-Tech-Bildgebungsverfahren beim Menschen mit der Huntington-Genmutation untersucht. In Studien wie TRACK-HD wurden bei Betroffenen bereits vor Beginn der Symptome Veränderungen in der Menge der weißen Substanz beobachtet. Warum aber? Und warum sind einige dieser Verbindungen anfälliger für Schäden als andere?

Wir können die Tatsache, dass diese Verbindungen wie winzige wassergefüllte Abflussrohre sind nutzen, um sie mit speziellen "Diffusions"-MRT-Scans zu untersuchen. Wasser kann sich entlang der Rohre bewegen, jedoch nicht in andere Richtungen. Der MRT-Scanner kann dies erkennen. Wenn sich das Wasser in unerwartete Richtungen bewegt, kann dies darauf hinweisen, dass die Rohre beschädigt sind. Dadurch wird das Erscheinungsbild der Scans geändert. Verschiedene Arten von Gehirnzellen könnten für diese veränderten Verbindungen im Gehirn verantwortlich sein, einschließlich der Neuronen oder der Zellen, deren Aufgabe es ist, die Neuronen zu unterstützen indem sie Myelin bilden, um ihre Verbindungen zu isolieren. Der Cortex - der faltige äußere Teil unseres Gehirns, der für das Denken kritisch ist - besteht aus verschiedenen Schichten, die wie Baumringe aussehen. Die neuen Scanner sind empfindlich genug, um diese Schichten einzeln zu sehen, anstatt den gesamten Cortex zu untersuchen. Die Schichten des Cortex sind mit verschiedenen Teilen des Gehirns verbunden, daher ist es für das Verständnis des Huntington-Gehirns wichtig zu wissen, wie sich der Cortex Schicht für Schicht verändert.

Govinda Poudel interessiert sich ebenso für den Zusammenbruch der Kommunikation im Gehirn von Huntington-Patienten und verwendet verschiedene Arten der Bildgebung, um diese Veränderungen abzubilden. Insbesondere Verbindungen zwischen dem Cortex und einem tieferen Teil des Gehirns, dem Striatum. Diese Regionen sind mit ganzen Autobahnen von Leitungen verbunden, die mit Weißer Substanz isoliert sind. Die Forschung von Poudel hat spezifische Verbindungen zwischen dem Cortex und dem Striatum identifiziert, die bei Huntington-Patienten besonders anfällig für einen Zusammenbruch sind. Diese Veränderungen in den Cortex-Striatum-Verbindungen treten parallel zu den Symptomen der Huntington-Krankheit auf, was darauf hindeutet, dass der Kommunikationsausfall direkt zu den Symptomen der Huntington-Patienten beitragen könnte.

Dorian Pustina von CHDI versucht verschiedene Arten von MRT-Scans derselben Person zu kombinieren, um die nützlichsten Informationen darüber zu gewinnen, wie die Huntington-Krankheit das Gehirn beeinflusst. Die TRACK-HD- und TrackOn-HD-Studien wurden vor Jahren abgeschlossen aber die gesammelten Scans liefern uns immer neue Informationen, wenn sie mit einfallsreichen neuen Methoden analysiert werden. Volumetrische Bildgebung sagt uns, was sich im Schädel befindet. Funktionelle Bildgebung verwendet den Blutfluss, um uns mitzuteilen was das Gehirn tut. Die Bildgebung der weißen Substanz liefert Aufschluss über die Verbindungen zwischen Gehirnarealen. Pustina kombinierte alle drei, um frühe Veränderungen des Gehirns bei vormanifestierter Huntington-Krankheit zu untersuchen. Diese Arbeit wurde mit IBM durchgeführt, die über große Rechenleistung zur Kombination und Analyse großer Datensätze verfügt. Er fand heraus, dass durch das Hinzufügen der Basisdaten über die Verbindung der weißen Substanz zu den bereits bekannten Informationen von dem Patienten(Alter, CAG-Wiederholungszahl), die Möglichkeit besteht vorherzusagen, wie viel Hirnatrophie in den folgenden Monaten wahrscheinlich auftreten wird. Es gibt jedoch Grund zur Vorsicht - vieles hängt davon ab, wie die Scans gemacht werden, und dies muss in allen Studien standardisiert und optimiert werden.

Dienstag Nachmittag - Huntingtin-Verminderung

An diesem Nachmittag ist eine wirklich aufregende Sitzung, die sich auf die „Huntingtin-Verminderung“ konzentriert - Therapien, die auf die Reduktion des Huntingtin-Proteins und dessen mRNA abzielen.

Als Erstes sprach Paulina Konstantinova von uniQure, die einen gentherapeutischen Ansatz zur Huntingtin-Senkung entwickelt haben. Weitere Hintergrundinformationen zu den jüngsten Fortschritten finden Sie hier.

Der Ansatz von uniQure beruht auf einem winzigen, harmlosen Virus namens Adeno-Associated Virus (AAV), das Anweisungen für ein Rezept eines Gens enthält, das Zielzellen dabei hilft, den Huntingtin-Spiegel zu senken. Der formale Name für den uniQure-Virus für die Huntingtin-Verminderung lautet „AMT-130“. Da diese Viren nicht vom Blutkreislauf in das Gehirn übertreten können, müssen sie mit sehr feinen Nadeln in das Gehirngewebe injiziert werden. UniQure plant eine Studie an Betroffenen mit früher, manifester Huntington-Krankheit (ähnlich wie bei den bisherigen Huntington-Studien zur Senkung des Huntingtins). UniQure hat ihr Virus bereits an Zellen und sechs verschiedenen Huntington-Tiermodellen getestet. Konstantinova beschrieb spezifische Versuche an Huntington-Schweinemodellen. Es ist wichtig, an großen Tieren wie diesen zu arbeiten, deren Gehirne unseren eigenen ähnlicher sind als die von Mäusen.

Virale Therapien haben den Vorteil, dass sie sehr langanhaltend sind - auch nach einer einzigen Injektion. Konstantinova präsentierte Daten, die eine verringerte Menge an Huntingtin im Gehirn von Schweinen zeigten und das ein Jahr nach einer einmaligen Injektion von AMT-130. Das Virus reduzierte die Konzentrationen des Huntingtin-Proteins in wichtigen
tiefen Hirnregionen, die anfällig für Schäden bei der Huntington-Krankheit sind. Im Striatum betrug die Reduktion des mutierten Huntingtin-Proteins mehr als 70%. Konstantinova zeigte uniQures Versuche "Bio-Marker" zu identifizieren. Dabei handelt es sich um Labortests, mit deren Hilfe die Huntingtin-Absenkung im Gehirn gemessen werden kann. Erstaunlicherweise zeigen Huntington-Schweine sechs Monate nach einer einzigen Injektion eine um 25% bis 70% verringerte Huntingtin-Konzentration in der Spinalflüssigkeit. Dies legt nahe, dass die Reduktion von Huntingtin bei behandelten Tieren (und hoffentlich auch bei Menschen) ohne Entnahme von Gehirngewebe überwacht werden könnte. UniQure hat entdeckt, dass sich ihre Huntingtin-senkenden Moleküle gut über die Gehirnzellen hinweg verteilen, was erklären könnte, warum eine einzelne Injektion des Virus zu einer solchen Auswirkung auf das Gehirn führt. Im vergangenen Monat hat die FDA uniQure's erster AMT-130-Studie am Menschen eine Zulassung erteilt. Die Studie wird voraussichtlich noch im ersten Halbjahr 2019 beginnen.

Als nächstes war Dinah Sah von Voyager Therapeutics an der Reihe. Voyager verwendet ebenfalls AAV, bei der Entwicklung von Huntingtin-vermindernden Medikamenten. Die Viren sollen den Gehirnzellen Anleitungen liefern, um den Huntingtin-Spiegel zu senken. Voyager's aktuelles Medikament heißt VY-HTT01. Zwischen den Aufgaben der Viren, die uniQure und denen die Voyager verwenden gibt es geringfüge Unterschiede, beide führen aber letztlich zu einer Verringerung des Huntingtins. Die Injektion schlägt Voyager über den Thalamus vor. Das ist eigentlich ein Teil des Gehirns der bei der Huntington-Krankheit weniger stark betroffen ist, beispielsweise verglichen mit den Striatum. Allerdings ist der Thalamus sehr stark mit anderen Hirnregionen verbunden und könnte daher für eine gute Verteilung des Medikaments in viele Hirnbereiche sorgen. Durch die Injektion in den Thalamus, gelangte das Virus in den Cortex, wo in isolierten Neuronen die Huntingtin-Menge verringert wurde. Was noch zu erforschen bleibt, ist, wie stark die Huntingtin-Verminderung durch das Voyager-Medikament im Gehirn von größeren Tiermodellen ist.

Es ist sehr aufregend, diese unterschiedlichen Ansätze für die Injektion des Medikamentes zu betrachten und es ist wichtig, so viele wie möglich davon in Erwägung zu ziehen, um am Ende die sicherste und effizienteste Variante ausmachen zu können.

Bev Davidson beschäftigt sich bereits seit fast 20 Jahren mit Huntingtin-Verminderung. Ihre Arbeitsgruppe veröffentlichte eine der ersten Nachweise für die erfolgreiche Verringerung von Huntingtin in Gehirnen von Mäusen. In jüngster Zeit führt die Gruppe Untersuchungen mit der Gen-Schere CRISPR/Cas9 und weiteren Genombearbeitungswerkzeugen durch. Das Ziel ist die Entwicklung von Substanzen, die eine gezielte Korrektur des mutierten Huntington-Gens ermöglichen und die "wilde" Form des Gens unbeeinträchtigt lassen. Auf HDBuzz haben wir bereits davon berichtet. Die neuen Formen von CRISPR/Cas9 sollen in der Lage sein, Modifikationen vorzunehmen, ohne einen wirklichen Schnitt in die DNA machen zu müssen. Dadurch wird angenommen, dass die Methode sicherer als die bisher bekannten Verfahrensweisen ist. Ziel ist, das Medikament von Zeit zu Zeit "anschalten" zu können, sodass ein unnötig langer Verbleib der Genschere in den Zellen vermieden werden kann.

Die letzte Präsentation des Tages wurde von Anu Bhattacharya von PTC Theraputics gehalten. Er stellte einen völlig anderen Ansatz zur Huntingtin-Verminderung vor: PTC steuert mit "kleinen Molekülen", die in Form einer Tablette eingenommen werden können, spezielle Gene an. Die Huntington-Krankheit ist dabei eine der genetischen Erkrankungen, an denen sie forschen. Falls sie Erfolg haben, könnte das gesamte Gehirn mit einer einfachen Pille erreicht werden. Bhattacharya erklärte, dass PTC's Medikament die Huntingtin-Boten-RNA gezielt als Zellmüll kennzeichnet und somit deren Abbau hervorruft. In Zellen im Labor führte das zu einer starken Reduzierung von Huntingtin. Bei oraler Aufnahme von Mäusen wurden Reduzierungen im Gehirn um bis zu 80% erreicht. Bei Detailanalysen wurde festgestellt, dass sich das Medikament im Gehirn sehr gut verteilte. PTC ist gerade dabei das Medikament weiter zu optimieren. Bereits im nächsten Jahr könnten Studien am Menschen beginnen.

Zum Abschluss des ersten Konferenztages gab es eine Podiumsdiskussion: "Wie sollte sich die Huntington-Gemeinschaft auf mögliche Ergebnisse - positive oder negative - der Huntingtin-Verminderungsstudien vorbereiten?" Das ist sicherlich eine zentrale Frage, die noch weiter diskutiert werden muss.

UniQure will die Huntington-Krankheit mit einem Virus besiegen - und macht wichtige Fortschritte

31. Januar 2019 - 12:45
Die niederländisch-US-amerikanische Firma uniQure hat die Freigabe der US-Gesundheitsbehörde FDA erhalten, um die erste, je dagewesene Studie zur Gentherapie bei der Huntington-Erkrankung durchzuführen. Ihr Plan sieht vor, ein Virus einzusetzen, das in das Gehirn injiziert wird. Hirneigene Zellen sollen durch dessen Inhalt so umfunktioniert werden, dass sie selbst in der Lage sind, das Gegengift gegen das mutierte Huntingtin-Eiweiß herzustellen.

Kurze Wiederholung zur Huntingtin-Verminderung

Hier bei HDBuzz sind wir besonders enthusiastisch, wenn es um das Thema Huntingtin-Verminderung geht. Das ist eine Gruppe von Ansätzen, die mithilfe unterschiedlicher Technologien auf ein einziges Ziel hinarbeiten: Die Menge am mutierten Huntingtin-Protein in Zellen herabzusenken.

Die Huntington-Krankheit wird durch die mutierte Version eines Gens, das wir als Huntington-Gen bezeichnen, hervorgerufen. Das Gen stellt also die Ursache der Krankheit dar, während allerdings erst das nach seinen Anleitungen hergestellte Eiweiß, das mutierte Huntingtin-Protein, den spürbaren Schaden in den Zellen auslöst.

Unsere Zellen lesen ständig die Informationen unserer Gene aus, um Eiweiße zu produzieren. Diese Eiweiße wiederum arbeiten wie kleine Maschinen in den Zellen, um diese gesund zu halten und die Zellfunktionen zu ermöglichen. Die Geninformation der DNA im Zellkern ist dabei nicht unmittelbar zugänglich, sondern wird mithilfe der Boten-RNA, einer temporären Kopie der Information, übertragen.

Die Huntingtin-Verminderung, die die Menge des Huntingtin-Eiweißes reduzieren soll, setzt in den am weitesten entwickelten Technologien genau bei dieser Boten-RNA an. Durch die Vernichtung des "Mittelsmanns" soll sichergestellt werden, dass die Produktion des schädlichen Eiweißes verringert wird.

Bestehende Ansätze und Neuigkeiten von uniQure

Die letzten Jahre und Monate waren von großen Fortschritten geprägt. Mittlerweile gibt es mehrere Medikamente zur Huntingtin-Verminderung, die bereits in klinischen Studien am Menschen getestet werden. Die Firmen, die dahinter stehen sind Ionis/Roche und Wave Life Sciences. Der konkrete Ansatz in diesen Fällen ist die Nutzung von Antisense-Oligonukleotiden oder ASOs: kurze Abschnitte synthetischer DNA, die bestimmte Boten-RNA-Moleküle erkennen und deren Zerstörung hervorrufen.

Ende 2017 erhielten wir die Neuigkeit, dass die Behandlung mit RG6042 zum ersten Mal zu einer Reduzierung des Huntingtin-Eiweißes im menschlichen Nervensystem geführt hat und gerade in der vergangenen Woche begannen die ersten Teilnehmenden bei Roches ausschlaggebender Studie, GENERATION-HD1 – erste Phase-3-Huntingtin-Verminderungsstudie, die bei erfolgreicher Demonstration der Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit zur Marktzulassung des ASO-Medikamentes RG6042 führen könnte.

Es gibt jedoch noch weitere Ideen, wie Huntingtin vermindert werden kann. Eine von ihnen hat letzte Woche das Vertrauen der US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Medikamentenzulassungsbehörde FDA zugesprochen bekommen. Diese guten Nachrichten kommen von einer Firma namens uniQure, die je einen Sitz in Amsterdam, Niederlande und Lexington, Massachusetts, USA hat. Der Unterschied zu den bisherigen Methoden ist, dass es sich bei uniQures Ansatz um Gentherapie handelt.

Warum ist eine Gentherapie anders?

ASO-Medikamente wie RG6042 bestehen zwar aus sythethischer DNA, jedoch wird diese nach der Verabreichung nicht dauerhaft in die Zellen eingegliedert. Im Gegensatz dazu beinhaltet der Ansatz der Gentherapie entweder eine permanente Veränderung der menschlichen DNA oder zumindest das Verbleiben neuer genetischer Anleitungen in den Zellen.

Auf dem Papier sieht der Unterschied zunächst gering aus, in der Praxis müssen die beiden Ansätze aber grundlegend verschieden betrachtet werden, da die Gentherapie einen Eingriff darstellt, der Konsequenzen für Jahre oder Jahrzehnte haben kann, während ASOs vom Körper vergleichsweise schnell wieder abgebaut werden.

Bei dem Wort Gentherapie denkt man zuerst an die Möglichkeit, das Gen selbst zu verändern oder die ungewollte Gensequenz herauszuschneiden. Auch wenn das wahrscheinlich ein nützlicher Gedanke ist, ist eine sichere Umsetzung höchst komplex. Daher setzen die meisten Firmen, die an der Gentherapie der Huntington-Krankheit arbeiten, bei einer Idee an, die der der ASO-Therapie im Grunde gleicht: die Boten-RNA soll vernichtet werden, sodass weniger von dem schädlichen Eiweiß produziert wird.

Die Schwierigkeit ist, dass jede Zelle im Gehirn von der Genmutation betroffen ist und das giftige Protein Tag für Tag herstellt. Das Ziel der aktuellen Gentherapien ist es, die Gehirnzellen in Fabriken umzuwandeln, die selbst das Heilmittel gegen den Schädling herstellen können. Man injiziert ein zusätzliches Gen, das die Bauanleitung für Werkzeuge enthält, die die Huntingtin-Boten-RNA finden und abbauen. Bei den Werkzeugen handelt es sich um kurze RNA-Sequenzen Mikro-RNA, die exakt so ausgelegt sind, dass sie an der Huntingtin-RNA anhaften können. Diese RNA-Kombination wird in der Zelle als Abfall erkannt und vollständig abgebaut.

Noch einmal von vorne, bitte!

Es ist recht kompliziert, daher wollen wir es noch einmal mit anderen Worten erklären.

Der Verursacher des Problems ist das mutierte Huntington-Gen, dass eine ungewollte Hungtingtin-Boten-RNA erzeugt, die wiederum die Zellen dazu bringt, das mutierte Huntingtin-Protein herzustellen.

Die Lösung von uniQure wäre das Hinzufügen eines zusätzliches Gens, das eine gegengleiche Mikro-RNA bauen lässt. Letztere passt genau auf die Huntingtin-Boten-RNA, bildet mit ihr eine Verbindung und ruft so ihre Entfernung hervor. Kurz: weniger Hungtingtin-Boten-RNA bedeutet weniger Huntingtin.

Virales Verhalten

Neuronen (Gehirnzellen) sind größtenteils nicht ersetzbar. Im Allgemeinen gilt auch, wenn solche Zellen absterben, werden sie nicht erneuert. Sie bleiben uns daher im Idealfall lebenslang erhalten.

Wenn man die Behandlungsmöglichkeiten der Huntington-Krankheit betrachtet ist das sowohl eine gute als auch eine schlechte Nachricht. Bis heute gibt es keine Technologie, um abgestorbene Gehirnzellen bei Huntington-Betroffenen zu ersetzen. Jedoch ist es von Vorteil, dass - falls es gelingt, die Neuronen dazu zu bringen, sich selbst zu heilen - eine Behandlung mit einem solchen Medikament nur ein einziges Mal stattfinden muss. Denn im Idealfall wird das Neuron genau so lange leben wie die Person, die es mit sich herumträgt.

Gentherapie für Hirnkrankheiten bedient sich bei dieser Behandlung harmloser Viren. In der Forschung arbeitet man bereits seit Jahrzehnten mit einem solchen Virusart namens Adeno-assoziierte Viren (AAV). Diese Viren haben in ihrem Leben buchstäblich ein Ziel: in Zellen eindringen und diese dazu bringen, die DNA zu reproduzieren, um noch mehr Viren herzustellen.

Bei den meisten Viren ist das für uns Menschen ziemlich schlecht. Allerdings kann man, wie in diesem Fall, die zumeist schädliche DNA eines solchen Virus aus ihm entfernen und es stattdessen mit einer nützlichen Erbinformation füllen. So kann die hervorragende Fähigkeit der Viren, in Zellen einzudringen, für medizinische Zwecke genutzt werden.

Eine langanhaltende Behandlung, die nur einmal durchgeführt werden muss, klingt prima, allerdings gibt es natürlich auch hier Schwächen.

Zunächst muss bedacht werden, dass Viren nur durch direktes Einspritzen ins Gehirn überhaupt dorthin gelangen. Das bedeutet, es ist eine Operation nötig, um die präzise Auslieferung der viralen Fracht an die richtigen Orte im Gehirn zu ermöglichen. Es ist wohl unnötig zu erwähnen, dass das nicht unbedingt ein Spaziergang ist.

Der nächste wichtige Nachteil ist, dass es Nebenwirkungen geben könnte, die dann nach einmaliger Verabreichung genauso wie die erwünschte Funktion der Viren, nicht mehr abzuschalten wären.

Es handelt sich also um einen Ansatz mit hohem Potential aber auch hohem Risiko.

AMT-130 und IND-Zulassung

UniQure hat seinen Hut in den Ring für Gentherapien der Huntington-Krankheit geworfen, indem sie ein AAV-Virus entwickelt haben, dass die Anleitung für ein Mikro-RNA-Werkzeug enthält, welches sich an die Huntingtin-Boten-RNA anheftet. Das Medikament besteht also aus dem Gesamtpaket Virus plus Anleitung und nennt sich AMT-130.

Die Pressemitteilung von uniQure vergangene Woche besagt, dass die US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Medikamentenzulassungsbehörde FDA das Medikament AMT-130 mit dem Status Investigational New Drug, kurz IND. Dabei handelt es sich um einen wichtigen Meilenstein bei der Entwicklung eines jeden neuen Medikamentes, denn diese Hürde muss genommen werden, bevor klinische Studien an menschlichen Patientinnen und Patienten durchgeführt werden können. Insofern beinhaltet die Meldung auch die Tatsache, dass die FDA die bisherigen Forschungsergebnisse zu AMT-130 von uniQure überprüft hat und den von uniQure geplanten klinischen Studien zustimmt.

Die Bewerbung um eine IND-Zulassung ist vertraulich und man weiß nicht genau, welche Daten von uniQure an die FDA übermittelt wurden. Bekannt ist jedoch, was von uniQure in 2018 bei wissenschaftlichen Konferenzen präsentiert wurde. Es wurde gezeigt, dass AMT-130 sich gut eignet, um seine Fracht ins Innere der Neuronen zu bringen, nachdem es in das Gehirn von Huntington-Mäusen injiziert wurde. Weiterhin wurde die Menge an produziertem Huntingtin gesenkt. Die so behandelten Mäuse schnitten bei Bewegungstests besser ab als unbehandelte und lebten länger. In den größeren Gehirnen von Schweinen wurde ebenso gezeigt, dass sich das Medikament gut ausgebreitet hat, über mehrere Hirnregionen hinweg, die bei der Huntington-Krankheit als entscheidend angesehen werden.

Zusätzlich zu den Ergebnissen aus den Tierstudien wird die FDA noch sicherheitsrelevante Daten, Details zur Herstellung des Medikamentes und viele Informationen zur geplanten Durchführung klinischer Studien erhalten haben - dabei geht es um die Erfahrung der beteiligten Forscher genauso wie um die Art und Weise der Umsetzung.

Was kommt als Nächstes?

Mit dem IND-Status in der Hand verkündet uniQure nun sehr ehrgeizige Pläne.

Nach IND ist der nächste Schritt einer Pharmafirma für gewöhnlich klinische Studien mit Menschen durchzuführen. Bisher hat es in der Huntington-Forschung bereits Kombinationen aus initialen Sicherheitsprüfungen (Phase-1-Studie) mit Überprüfung der Zielsetzung gegeben (normalerweise wäre das Inhalt einer Phase-2-Studie).

UniQure will sich hier einreihen und schreibt in seiner Pressemitteilung "Der Erhalt des IND-Status durch die FDA ermöglicht es uniQure die geplante dosissteigernde, randomisierte und konrollierte klinische Studie der Phase I/II zu beginnen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer einmaligen Behandlung mit AMT-130 bei Patienten/-innen der Huntington-Krankheit zu prüfen. UniQure erwartet die Teilnahme mehrerer klinischer Standorte in den USA und den Beginn der Behandlung von Patienten/-innen in der zweiten Hälfte dieses Jahres."

Auch wenn Pressemitteilungen oft mehr versprechen als sie halten können, ist es ermutigend zu sehen, dass uniQure die Testung ihres Medikamentes für die zweite Jahreshälfte von 2019 plant und dazu offensichtlich schon detaillierte Vorbereitungen getroffen hat. Wir kennen noch nicht die Einzelheiten der bevorstehenden Studie oder auch nur die exakten Orte, an denen sie ausgeführt werden soll, aber Sie können damit rechnen, diese Informationen im Verlaufe des Jahres zu erhalten.

Wo stehen wir jetzt?

Es ist noch ein weiter Weg, allerdings wurde eine wichtige Hürde genommen. Wir legen Ihnen deshalb nahe, diese Meldung zu denen hinzuzufügen, für die man im Verlauf des Jahres 2019 dankbar sein kann. Das Jahr begann mit zwei einzigartigen Huntingtin-Verminderungsprojekten, bei denen ASO-Medikamente an Teilnehmenden getestet werden und nun kommt noch der erste Ansatz für eine Gentherapie mit dem gleichen Ziel parallel hinzu. Zudem sind weitere Firmen wie Voyager und Spark Therapeutics mit der Entwicklung von Gentherapien beschäftigt, auch wenn noch keine von beiden den IND-Status erhalten hat wie uniQure.

Jeder Ansatz beinhaltet seine eigenen Vorteile und Risiken. Zum jetzigen Zeitpunkt weiß noch niemand, welcher von ihnen der beste Weg zur Verringerung der Huntingtin-Menge sein wird, daher ist es gut, dass viele Studien nun gleichzeitig durchgeführt werden.

Es ist wirklich ermutigend, dass so viele Firmen und auch die Zulassungsbehörden das Potential der laufenden Programme erkennen. Wir freuen uns darauf, Ihnen im Laufe von 2019 hoffentlich noch mehr aufregende Neuigkeiten zur Hungtingtin-Verminderung überbringen zu können.