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Neues von der EHDN-Plenarversammlung 2020

HDBuzz - 18. Oktober 2020 - 18:45
Vergangenen September veranstaltete das European Huntington's Disease Network (EHDN) ein virtuelles Treffen mit Präsentationen der neuesten wissenschaftlichen Forschung und Statusmeldungen aus den aktuellen klinischen Studien zur Huntington-Krankheit. Forscher, Ärzte, Patienten und Interessierte konnten sich einwählen, um sich einen Nachmittag lang in englischer Sprache zu informieren oder Fragen zu stellen und sich über die kürzlichen Enticklungen in der Huntington-Forschung auszutauschen.

Die wissenschaftlichen Vorträge

Lesley Jones von der University of Cardiff in Wales hielt den ersten Vortrag, der sich mit Huntington-Forschung aus verschiedenen Labors und Gruppen auf der ganzen Welt befasste.

Frederic Saudou von INSERM in Frankreich folgte mit einer Präsentation zu den Funktionen des Huntingtin-Eiweißes. Dieses wird durch das Huntington-Gen produziert und ist bei Huntington-Patienten mutiert. Es handelt sich um eines der größten Eiweißmoleküle in unserem Körper und es verbindet sich mit vielen anderen Proteinen in der Zelle, wodurch es nicht leicht ist, es zu erforschen. Saudou's Labor interessiert sich für die Rolle des Huntingtins beim Transport von kleinen Bläschen namens Vesikel in Nervenzellen. Es handelt sich dabei um einen kritischen Vorgang für die Funktion des Gehirns. Mit der sogenannten "Gehirn-auf-einem-Chip"-Technologie, können sie beobachten, wie sich die Vesikelbewegungen bei Huntington-Patienten verändern. Sie können auch erforschen, wie Gehirnzellen sich untereinander austauschen.

Als Nächster präsentierte Darren Monckton von der University of Glasgow in Schottland ein Update aus der Forschung seiner Arbeitsgruppe zu somatischer Expansion. Wie wir hier kürzlich berichteten, wird die somatische Verlängerung des Huntington-Gens mit der Schwere der Krankheit in Verbindung gebracht. Eine steigende Anzahl von CAG-Wiederholungen in bestimmten Zellen und Gewebetypen kann zu einem früheren Ausbruch von Symptomen führen. Wissenschaftler haben weiterhin herausgefunden, dass kleine Abweichungen in den Genen, die für die DNA-Reparatur zuständig sind, den Grad der somatischen Expansion beeinflussen können. Hierbei beruft man sich auf Studiendaten des gesamten Genoms, die zeigen, dass kleine Veränderungen in den DNA-Reparaturgenen einem früheren Ausbruch von Huntington-Symptomen hervorrufen können. Den genauen Mechanismus dahinter zu verstehen, könnte viele Möglichkeiten für die Entwicklung neuer Therapien gegen die Huntington-Krankheit bieten.

Hilal Lashuel von EPFL in der Schweiz zeigte daraufhin neue Erkenntnisse aus seinem Labor, die sich auf ein Gen namens TBK1 bei der Huntington-Krankheit beziehen. TBK1 ist in der Lage, das Huntingtin-Eiweiß mit einer speziellen Markierung zu versehen, man spricht von Phosphorylierung. Solange diese Markierung durchgeführt wird, konnte man in Huntington-Labormodellen beobachten, dass Nervenzellen höhere Überlebenschancen haben. Wohingegen die fehlende Markierung zu geringeren Chancen führt. Eine gezielte Aktivierung des TBK1-Gens könnte daher eine neue Art der Behandlung der Huntington-Krankheit darstellen.

Abschließend für die Vorträge aus der Grundlagenforschung, sprach George McAllister von der CHDI-Foundation in den USA über vielversprechende, neue orale Therapien der Huntingtin-Verminderung. Es gibt zwar noch keine klinischen Studien, allerdings beschäftigen sich gleich mehrere Unternehmen, unter ihnen Novartis und PTC, mit diesem Ansatz, der es später möglich machen soll, Medikamente gegen die Huntington-Krankheit in tablettenform einnehmen zu können. So sollen Lumbalpunktionen oder gar Injektionen direkt in das Gehirn, die aktuell die verwendeten Methoden bei klinischen Studien darstellen, vermieden werden. Dadurch wird das Einnehmen der Medizin nicht nur viel leichter, sondern es kann auch gleich der ganze Körper damit versorgt werden. So wird zusätzlich die Kontrolle der Wirksamkeit des Medikamentes - beispielsweise durch Blutentnahme - vereinfacht. Ziel ist es, den Effekt der Wirkstoffe umkehrbar zu gestalten, sodass ein Abbruch der Therapie möglich ist.
Natürlich müssen hier viele Faktoren beachtet werden: ist es angemessen, den gesamten Körper zu behandeln oder könnte dies zu unerwünschten Nebenwirkungen führen? Sowohl präklinische als auch klinische Studien müssen folgen, die hoffentlich Antworten auf diese Fragen geben können und freilich wird HDBuzz darüber berichten.

Neues aus Medikamenten- und Beobachtungsstudien

Jean-Marc Burgunder von der Universität Bern moderierte den zweiten Teil des Nachmittags, der sich mit laufenden klinischen Studien zur Huntington-Krankheit befasste.

Den ersten Vortrag in diesem Teil hielt Sarah Tabrizi vom University College London. Sie gab Einblicke in die offene Verlängerung der Tominersen-Studie, dem Huntington-Medikament, das von Roche entwickelt wird. Bei dieser offenen Verlängerung der Phase-I-Verträglichkeitsstudie, wird die Langzeitsicherheit des Medikamentes mithilfe einer kleinen Gruppe an prä-manifesten Huntington-Patienten über einen Zeitraum von 15 Monaten hinweg ausgewertet. In der Phase-I-Studie selbst wurde damals unter anderem festgestellt, dass eine Verabreichnung von Tominersen nur alle zwei Monate immernoch zu einer ausreichenden Verringerung von Huntingtin führt und dass es in diesem Rhythmus gleichzeitig zu weniger unerwünschten Nebeneffekten kommt. Daher ist die Folgestudie GENERATION HD1, die die Wirksamkeit von Tominersen zeigen soll, nun von vornherein auf eine Lumbalpunktion alle 8 Wochen ausgelegt worden. Man weiß bereits, dass das Medikament zur Huntingtin-Verminderung in der Lage ist, was in den Kliniken bisher über das Nervenwasser als Annäherung für die tatsächliche Konzentration im Gehirn, messbar ist. Die offene Frage ist, ob sich dadurch auch die Symptome der Huntington-Patienten verbessern. Die Aufnahme von Freiwilligen für die Studie GENERATION HD1 ist bereits abgeschlossen und wir alle sind den 791 Huntington-Patienten weltweit dankbar, die sich für die Teilnahme an dieser ausschlaggebenden Studie bereiterklärt haben. In der derzeitigen Covid-19-Pandemie, meldet Roche, dass hart daran gearbeitet wird, jegliche Aufschübe zu vermeiden, während gleichzeitig vermehrt auf die Sicherheit von Klinikpersonal und Huntington-Familien geachtet wird.

Als Zweite berichtete Anna Heinzmann (ICM Institut du Cerveau, Frankreich) vom letzten Stand der PRECISION-HD-Studie. Dabei handelt es sich um eine weitere Huntingtin-Verminderungsstudie, die von der Firma Wave durchgeführt wird. Wave's Ansatz ist die gezielte Absenkung der Konzentration des mutierten Huntingtin-Eiweißes im Gehirn, während die gewöhnliche (wilde) Form des Huntingtins erhalten bleibt. Es könnte sich dabei um die bevorzugte Herangehensweise handeln, allerdings kommt diese Behandlung derzeit nur für etwa 2/3 aller Huntington-Patienten in Frage, denn sie benötigt einen speziellen Code in der mRNA, den das Medikament finden kann, um dadurch gezielt die mutierte Form der mRNA anzusteuern. Wave konnte bereits die Sicherheit ihrer Methode feststellen und plant für das erste Quartal 2021 die Herausgabe von Neuigkeiten zur Wirksamkeit desselben.

Daraufhin gab es eine Präsentation zur "SHIELD HD" Beobachtungsstudie, die von der Firma Triplet Therapeutics durchgeführt wird. Hierzu erklärte Anne Rosser von der University of Cardiff, Wales, die Bedeutung der Studie für die Konzeption künftiger klinischer Studien, die sich mit der DNA-Reparatur beschäftigen sollen. Triplet konnte in Huntington-Mausmodellen zeigen, dass die Reduzierung bestimmter DNA-Reparatureiweiße, die somatische Verlängerung des mutierten Huntington-Gens unterbinden kann. Über die somatische Verlängerung möchte Triplet mit dieser Methode auch die der Huntington-Krankheit zugrundeliegende Pathologie treffen. Die derzeitige Beobachtungsstudie wird von Triplet durchgeführt, um das Design künftiger klinischer Studien zu ihren Wirkstoffen zu ermöglichen und die besten Möglichkeiten der Messung der Wirksamkeit auszuloten. Die teilnehmenden Huntington-Patienten werden zwei Jahre lang mithilfe verschiedener Methoden untersucht, so werden Daten and Proben gesammelt, deren Auswertung zur Erreichung des Ziels führen soll.

Prof. Landwehrmeyer von der Universität Ulm war danach an der Reihe und sprach über "PROOF HD", eine Studie, die das Potential des Medikamentes Pridopidin als Behandlung für die Huntington-Krankheit auswerten soll. Pridopidin kann die Dopaminsignalfunktion in Nervenzellen beeinflussen und wurde bereits in klinischen Studien an Huntington-Patienten getestet. Die bisherigen Studien brachten zwar enttäuschende Ergebnisse, aber in der neuen Studie soll durch einen Behandlungszeitpunkt im frühen Krankheitsstadium und durch einen längeren Behandlungszeitraum evaluiert werden, ob bessere Ergebnisse erzielt werden können.

Dr. Ralf Reilmann vom George-Huntington-Institut in Münster zeigte das Neueste zur Uniqure-AAV-Gentherapie, die wie die beiden vorangegangenen eine Huntingtin-Verminderungstherapie ist. Mit dem Medikament AMT-130, das Uniqure bei einer einmaligen Operation direkt ins Gehirn injiziert, wird die DNA unumkehrbar verändert und die Produktion von Huntingtin unterbunden. Die Forscher haben bereits erfolgreich gezeigt, dass die Behandlung bei Tiermodellen wie Ratten, Schweinen und Affen sicher ist und das Huntingtin-Niveau effektiv verringert. Die laufende AMT-130-01-Studie überträgt die Erfahrungen nun auf den Menschen und soll hier nun auch die Sicherheit und Wirksamkeit überprüfen. 26 Patienten werden die Behandlung erhalten und in Huntington-Kliniken weltweit genau beobachtet werden. Derzeit werden noch Teilnehmende in den USA aufgenommen.

Anne-Catherine Bachoud-Levi von INSERM in Frankreich folgte darauf mit einer Präsentation zur klinischen Studie "MIG HD". Die Studie untersuchte den Einsatz von Stammzellen zur Behandlung der Huntington-Krankheit und lief über mehr als ein Jahrzehnt. Leider konnte die Huntington-Krankheit nicht erfolgreich behandelt werden. Aber die Forscher konnten zumindest viel über die besten Verfahrensweisen zur Stammzellentransplantation lernen. Seit der Beendigung der Studie gab es große Durchbrüche was unser Verständnis von Stammzellen angeht. Bachoud-Levi und ihr team hoffen, dass neue Stammzelltherapien eventuell in der Zukunft in der Lage sind, Huntington-Patienten zu helfen.

Der letzte Vortrag des Tages kam von Hugh Rickards von der University of Birmingham, England. Er erzählte vom "Huntington's equal access to effective drugs (HEATED)"-Programm. Einem Programm also, dass einen gleichberechtigten Zugang aller zu wirkungsvollen Medikamenten in der Zukunft sicherstellen soll. Da die Anzahl der vielversprechenden Behandlungsansätze in klinischen Studien zunimmt, steigt auch die Erwartung, dass es tatsächlich zur Zulassung von Huntington-Medikamenten kommen könnte. Allerdings ist es recht wahrscheinlich, dass solche Medikamente sehr teuer sein werden, sodass sie sich nicht alle Huntington-Patienten werden leisten können. Rickards wertet die Herausforderungen bei der Verfügbarkeit und Leistbarkeit solcher Medikamente aus, um feststellen zu können, wie möglichst vielen Patienten der Zugang zu ihnen ermöglicht werden kann, sobald sie vorhanden sind.

Online Abrufen

In englischer Sprache lassen sich die Vorträge noch jederzeit auf der Seite der EHDN anschauen. Weiterhin finden sich auf englisch alle laufenden klinischen Studien auf der Website HD Trial Finder.

Schlechte Nachrichten von der SIGNAL-Studie: Pepinemab hat keinen Einfluss auf Huntington-Symptome

HDBuzz - 26. September 2020 - 17:45
Die klinische Studie namens "SIGNAL" hatte das Ziel, das Medikament Pepinemab an Menschen mit frühen Stadien der Huntington-Krankheit zu testen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse wurde jetzt veröffentlicht und zeigten leider, dass Pepinemab nicht wie gehofft die Krankheit nicht verlangsamte und die Symptome auch nicht eindämmen konnte.

Worum handelte es sich bei der SIGNAL-Studie und wer nahm teil?

Die SIGNAL-Studie wurde im Jahr 2015 von der Firma Vaccinex gestartet. Die Ausrichtung der Studie sah vor, das Medikament Pepinemab (auch "VX15") auf Verträglichkeit und Wirksamkeit zu testen. Dazu wurden Veränderungen im Gehirn sowie Denk-, Beweglichkeits- und Verhaltensschwierigkeiten untersucht. In der kürzlich veröffentlichten Zusammenfassung der Ergebnisse wird mitgeteilt, dass Pepinemab nicht in der Lage war, für Menschen mit der Huntington-Krankheit Vorteile zu bringen.

Bei allen 301 Teilnehmenden handelte es sich um Huntington-Mutationsgenträger. Einige von Ihnen zeigten bereits Chorea, die typischen Bewegungssymptome der Huntington-Krankheit, andere noch nicht. Medizinische Fachbegriffe für diese Stadien sind "früh-klinisch manifest" bzw. "subklinisch".

In Huntington-Studien werden häufig Patienten im frühen, klinisch manifesten Stadium untersucht. Sie zeigen Bewegungssymptome, an denen in der Vergangenheit der Ausbruch der Huntington-Krankheit festgemacht wurde. In diesem Stadium können Veränderungen der Symptome und die Geschwindigkeit, in der sie sich entwickeln, besonders zuverlässig beobachtet werden. Wir schulden den Teilnehmenden der Studie eine Menge, denn sie waren mutig und großzügig, indem sie sich für die Studie zur Verfügung stellten. Auch wenn die Ergebnisse enttäuschen sind, können wir sehr wertvolle Informationen bezüglich des Fortschreitens der Krankheit und über das Medikament Pepinemab daraus ziehen. Dieses wird nun auch für den Einsatz gegen Alzheimer und bestimmte Krebsarten getestet.

Was geschah während der Studie?

Es gab zwei Gruppen in der klinischen Studie, bezeichnet als "Kohorte A" und "Kohorte B". Kohorte A begann mit der Studie und schloss sie auch als erste ab, ihre Teilnahmedauer war außerdem kürzer. Kohorte B war die größere Gruppe, die Teilnehmenden wurden über einen längeren Zeitraum hinweg beobachtet und erhielten leicht abweichende Behandlungen. Die Ergebnisse der Kohorte A wurden bereits im Jahr 2018 veröffentlicht: eine Analyse von Aufnahmen des Gehirns legte nahe, dass Pepinemab gegen das Schrumpfen des Gehirns helfen könnte. Kürzlich veröffentlichte die Firma Vaccinex dann die Ergebnisse von Kohorte B, die die Hoffnungen leider nicht bestätigen.

Alle Teilnehmenden suchten die Studienkliniken ein Jahr lang monatlich auf, um eine Infusion zu bekommen. Die Hälfte von ihnen erhielt Pepinemab, die andere als Placebo eine Art Kochsalzlösung. Viele Klinikbesuche schlossen Tests und Untersuchungen wie Blutuntersuchungen, MRT-Messungen, Lern- und Erinnerungs- und körperliche Übungen mit ein. Um verfälschende Einflüsse auf die Ergebnisse aus diesen Tests zu vermeiden, wussten weder die Teilnehmenden noch das klinische Personal, wer das Medikament oder wer den Placebo erhielt. Man spricht von einer Doppelblindstudie, der "Goldstandard" für die Medikamentenerprobung.

Nach dem ersten Jahr kamen die Teilnehmenden weierhin für sechs Monate oder bis zu zwei Jahre zu Untersuchungen in die Kliniken und ihre Gesundheit, Wohlbefinden und ihre Fähigkeiten wurden beobachtet und mit der Situation während der Studie verglichen. Dann analysierten Statistiker die erhaltenen Daten und im Anschluss teilte Vaccinex die Ergebnisse der Öffentlichkeit mit.

Die Planung einer klinischen Studie

Um die Ergebnisse aus der SIGNAL-Studie in einen Zusammenhang zu stellen, hilft es, zunächst die Schritte nachzuvollziehen, die vollzogen werden, um eine Medikamentenstudie für die Huntington-Studie zu planen. Es handelt sich dabei um einen langen Weg. Pharmafirmen berücksichtigen ihre Labordaten (Testdaten aus Zellkulturen und Tieren) genauso wie den Rat von vielen Experten aus ihrem Bereich, wie Ärzten, spezialisierten Wissenschafltern, Statistikern und den Huntington-Familien. Daraufhin entscheiden sie sich für Schlüsselziele, bezeichnet als primäre Endpunkte. Dabei handelt es sich um die zentralen Messwerte, die während der Studie erhoben werden und anhand denen später entschieden wird, ob das Medikament für eine erfolgreiche Behandlung von Huntington-Patienten geeignet ist.

Abhängig vom Medikament und den Zielen der Studie, könnte es sich hierbei um messbare Veränderungen in der Bewegung der Teilnehmer handeln oder um die Stärke ihrer Depression oder Angstzustände oder auch um Alltagsfähigkeiten. Bevor die Studie beginnt, bewerben sich die Planer dann bei Gesundheitsbehörden, wie der FDA in den USA oder der EMA in Europa, um zu erklären, warum sie ihre primären Endpunkte so festgelegt haben, was die Teilnahme an der Studie im Detail beinhaltet und wie die erhaltenen Daten analysiert werden sollen.

Wenn das Medikament die primären Endpunkte nicht erreicht, so hat ist damit gezeigt, dass es unwirksam ist. Leider ist das bei der SIGNAL-Studie der Fall.

Welche Ergebnisse lieferte die SIGNAL-Studie?

Zusätzlich zur Betrachtung der Sicherheit und der Nebenwirkungen des Medikaments Pepinemab, gab es in der SIGNAL-Studie zwei primäre Endpunkte, die sich auf die kognitiven Fähigkeiten und den allgemeinen Gesundheitszustand der Teilnehmenden bezogen. Es gab einen für den ersten der beiden einen Satz von Denktests, um das Erinnerungsvermögen, Planungsfähigkeiten und das Lernverhalten zu überprüfen. Der zweite primäre Endpunkt war eine Auswertung der durchführenden Ärzte, die eine Zusammenfassung des Befindens der Patienten im Laufe der Studie erstellten und dabei ihre Gesundheit, ihr Verhalten und ihre Alltagstauglichkeiten betrachteten.

Am Ende der SIGNAL-Studie wurde Pepinemab nun als sicher und verträglich eingeordnet (kaum schwerwiegende Nebenwirkungen), jedoch konnte bei den Patienten, die das Medikament bekamen keine Verbesserung der Symptome im Vergleich zu den Placebo-Kandidaten festgestellt werden, weder bei den Denkaufgaben noch in den ärztlichen Berichten. Daher heißt die Überschrift zu sämtlichen Meldungen in Bezug auf die SIGNAL-Studie nun: "gescheitert".

Allerdings gehen einige Berichte auch darauf ein, dass Pepinemab dennoch mögliche kognitive Verbesserungen unterstützen könnte. Das kommt daher, dass die Gruppe der Teilnehmenden, die Pepinemab erhielt, leichte Besserungen bei manchen Denk- und Organisationsaufgaben zeigte, beispielsweise die zeitliche Abfolge zu planen, um Objekte aus einer Konfiguration in eine andere zu bringen oder die Geschwindigkeit beim Fingertippen zu kontrollieren. Die Verbesserungen erreichten aber keine statistische Signifikanz, sind mathematisch also nicht von den Ergebnissen der Placebo-Gruppe unterscheidbar. Um dennoch von einem Erfolg berichten zu können, ist die Rede oft von einem Trend in Richtung Wirksamkeit, in etwa so als ob man sagen würde, die Studie war fast erfolgreich. Das ist sehr frustrierend für die gesamte Huntington-Gemeinschaft.

Was kann man aus einer gescheiterten Studie lernen?

Kann Pepinemab vielleicht doch noch anderen Betroffenen der Huntington-Krankheit helfen oder Menschen mit anderen Leiden? Vielleicht. Vielleicht hätte eine Studie an einer höheren Teilnehmerzahl, einem anderen primären Endpunkt oder einem Fokus auf Menschen mit stärkeren Symptomen andere Ergebnisse hervorgebracht. Man könnte das noch ein bisschen zu weiter treiben, letztendlich benötigen Huntington-Patienten aber eine Behandlung die ihnen hilft und keine die ihnen fast hilft. Eine Behandlung, die mathematisch signifikant und klinisch nützlich ist, wird die Ergebnisse bei kognitiven Tests in Studien verbessern, Symptome mildern oder die Krankheit insgesamt verlangsamen.

Das eigentliche Ziel von Pepinemab im Körper ist ein Rezeptor, der Botschaften von einem Molekül namens Semaphorin 4D (SEMA4D) empfängt. SEMA4D reagiert teilweise auf Entzündungen im Körper, wenn ungewollt eindringende Substanzen abgewährt und entfernt werden. Hier gibt es auch Überreakionen, die in vielen neurologischen Krankheiten und bei Krebs ein Problem darstellen. Weil SEMA4D's Rolle nicht spezifisch bei der Huntington-Krankheit auftaucht, äußerten sich schon früh einige Forscher und Huntington-Experten skeptisch zur Entscheidung Pepinemab ausgerechnet bei Huntington-Patienten zu testen. Die Hoffnung war jedoch, dass die Blockierung von SEMA4D mit der Hilfe von Pepinemab die Entzündungswirkungen im Gehirn von Huntington-Patienten reduzieren kann und so die Gesundheit und das Wachstum von Hirnzellen erhalten bzw. Symptome lindern kann.

Die Hoffnungen wurden aber nicht erfüllt und daher gilt die Studie als gescheitert. Reine Zeitverschwendung war sie dennoch nicht und die Mühen aller Teilhaber waren nicht umsonst. Alle gut gemachten klinischen Studien sind so ausgelegt, dass sie uns mehr Informationen über das Medikament aber auch über die Krankheit geben, egal ob die Endpunkte tatsächlich erreicht werden. In der Tat sind die Blutproben und die Jahre der sorgfältigen Datensammlung außerordentlich wertvoll für das Verständnis des Fortschreitens der Huntington-Krankheit und die Ergebnisse der SIGNAL-Studie nutzen den kommenden Studien von Pepinemab für Alzheimer und Krebserkrankungen.

Was kommt als Nächstes?

Es ist möglich, dass der Ansatz mit SEMA4D bei Demenz Anwendung finden kann, wo das Erinnerungsvermögen anders beeinträchtigt wird, oder bei Krebs, wo andere Entzündungsvorgänge vorherrschen. Gut geplante Studien werden uns noch verraten, ob das möglich ist. SIGNAL-AD ist beispielsweise die Alzheimer-Studie zu Pepinemab, die gerade mit der Rekrutierung von Teilnehmenden begonnen hat. Vaccinex sagte, es könnte auch eine größere oder spezifischere Studie zur Huntington-Krankheit folgen, allerdings ist es in der näheren Zukunft eher unwahrscheinlich.

Glücklicherweise haben wir eine vielschichtige und sehr aktive Huntington-Forschungs-Pipeline, in der sich Gentherapien befinden, die gezielt die Ursache der Krankheit ansteuern, sowie weitere Therapien, die sich mit Huntington-spezifischen Symptomen auseinandersetzen. Auf jede gescheiterte Studie schauen wir daher dennoch mit Dankbarkeit gegenüber denen zurück, die den Wissenszugewinn über die Huntington-Krankheit möglich gemacht haben und erwarten gespannt die Ergebnisse von noch laufenden und zukünftigen Studien.

Wenn Gene instabil sind: Augenmerk auf somatische Instabilität bei der Huntington-Krankheit

HDBuzz - 20. September 2020 - 18:45
Was ist somatische Instabilität?

Man möchte meinen, dass die DNA eine feste Blaupause ist, ein überspannender Plan für die biologischen Bausteine, die unsere Zellen, Organe und den ganzen Körper zusammensetzen. Aber wie jeder wirklich gute Plan, ist die DNA eigentlich dynamisch und anpassbar. Sie wird ständig als Vorlage für die Erstellung der RNA benützt, die wiederum für die Bildung der Eiweiße, aus denen wir bestehen, benötigt wird. Aus diesem Grund wird die DNA ständig überprüft, instand gehalten und repariert. Es gibt in unseren Zellen eine ganze Mannschaft von DNA-Reparatur-Proteinen, deren Hauptaufgabe es ist, sicherzustellen, dass die DNA in einem Topzustand bleibt.

Allerdings macht das Reparier-Team manchmal Fehler. Insbesondere dann, wenn die DNA schon ein Problem hat, beispielsweise die Huntington-Mutation - eine zu hohe Anzahl an CAG-Wiederholungen auf dem Huntington-Gen. Solche sich lange wiederholenden DNA-Abschnitte können schwer instandzuhalten sein. Haben Sie zum Beispiel mal versucht eine großen Stadtplan in sein Ausgangsformat zurückzufalten und dabei kam ein viel dickerer Papierstapel heraus als er ursprünglich war? Wenn bei der DNA-Reparatur etwas schief läuft, können sich wiederholende Sequenzen ihres Codes instabil werden. Bei der Huntington-Krankheit führt das dazu, dass im Laufe des Lebens einer Person in bestimmten Körperzellen zu der ohnehin schon erhöhten Anzahl von CAGs immer neue Wiederholungen dazu kommen. Dieses Phänomen heißt somatische Instabilität.

Je mehr Wiederholungen, desto toxischer verhält sich das Eiweiß Huntingtin, es verklumpt in Gehirnzellen und stört normale Funktionen. Die sich steigernde Anzahl an CAGs könnte daher dazu führen, dass die Krankheit Menschen stärker betrifft, je älter sie werden. In den vergangenen Jahren haben große Genstudien gezeigt, dass es durch die somatische Instabilität zu einem früheren Auftreten von Symptomen kommen kann. Die Forschung beschäftigt sich nun genauer mit der Frage wann, wo und warum somatische Instabilität auftritt. Mit diesem Wissen ausgerüstet, haben sie bereits begonnen die Werkzeuge und Medikamente zu entwickeln, die die Instabilität bekämpfen sollen und neue Firmen wurden gegründet, die sich Medikamententests für Betroffene zum Ziel gesetzt haben.

Wann tritt somatische Instabilität auf?

Die Huntington-Krankheit beruht auf einer bekannten genetischen Ursache. Erwachsene können sich entscheiden, eine Blutuntersuchung durchführen zu lassen, wenn sie herausfinden wollen, ob ihre Symptome auf die Huntington-Krankheit zurückzuführen sind oder ob sie später in ihrem Leben daran erkranken werden. Das Ergebnis der Untersuchung verrät die Anzahl von CAG-Wiederholungen auf dem Huntington-Gen. Da jeder zwei Kopien des Gens erbt, ein von jedem biologischen Elternteil, zeigt sich bei Mutationsgenträgern fast immer eine "normale" Kopie (10 bis 26 CAGs) und eine mutierte Kopie (36 bis 40 oder mehr CAGs). Man findet diese beiden Kopien in jeder einzelnen Körperzelle. Mehr zu den Wiederholungen erklärten wir auch in diesem HDBuzz-Artikel.

Ein Mutationsgenträger hat auf dem mutierten Gen nicht zwangsweise die gleiche Anzahl von CAGs wie sein betroffenes Elternteil. Mitunter könnte ein Vater 40 CAGs haben, sein Sohn 41 und seine Tochter 48. Von der Anzahl hängt das Alter des Ausbruchs ab, daher könnten diese engverwandten Personen in ganz unterschiedlichen Lebensphasen beginnen, Symptome zu zeigen. Bei dieser Änderung der Anzahl von CAG-Wiederholungen spricht man auch von "Keimbahn-Instabilität".

Somatische Instabilität unterscheidet sich davon, da sie im Laufe des Erwachsenenlebens und nur in bestimmten Bereichen des Körpers auftritt. Beispielsweise würde bei einer 25-jährigen Person im Blut eine Anzahl von 42 CAGs gemessen. Wenn der Test viele Jahre später wiederholt würde, käme man wahrscheinlich immernoch zu demselben Ergebnis. Das hängt damit zusammen, dass somatische Instabilität in Blutzellen selten ist. Dank außergewöhnlicher Menschen, die nach dem Tod Ihre Gehirne der Forschung zur Verfügung stellen, können wissenschaftler aber somatische Instabilität im Gehirn untersuchen. Daher wurde bekannt, dass bei einer Person, die mit 25 Jahren im Bluttest 42 CAGs aufwies, zur Zeit ihres Todes etwa 30 Jahre später in einigen Gehirnzellen 45, 60, 100 oder sogar 1000 CAGs entstanden sein können.

Welche Gene beeinflussen somatische Instabilität und warum ist das von Interesse?

In den vergangenen Jahren konnten durch Gen-Studien an tausenden Huntington-Betroffenen wichtige Erkenntnisse zur somatischen Instabilität und DNA-Reparatur gewonnen werden. Darunter Anzeichen dafür, dass die kontinuierliche Verlängerung des CAG-Stranges zu einem früheren Ausbruch von Symptomen führen kann. Oder, dass Unterschiede von nur einem Buchstaben im DNA-Reparaturgen das Ausbruchsalter mitbestimmen können. Eine große Studie vor ein paar Jahren zeigte, dass Betroffene mit nur leicht unterschiedlichen Versionen des DNA-Reparaturgens "FAN1" zu deutlich verschiedenen Zeitpunkten Symptome entwickelten.

FAN1 trägt gewöhnlich zur DNA-Reparatur bei, indem es hilft, Stränge der Doppelhelix zu trennen, die sich verklebt haben. Ohne FAN1 scheint die Vervielfältigungsarbeit an der DNA an der Stelle der CAG-Wiederholungen schief zu laufen, und es werden zusätzliche CAGs hinzugefügt. Eine Studie, die im Juni 2020 veröffentlicht wurde, beschäftigt sich nähergehend mit FAN1 und dessen Rolle bei der Huntington-Krankheit. Die Versuche dazu wurden von einem Konsortium aus Huntington-Genspezialisten aus den USA und Großbritannien durchgeführt. Leider der Studie war Dr. Jong-Min Lee an der Harvard Medical School. Sie zeigten, dass abhängig von der Form des FAN1-Gens geringere oder größere Mengen des FAN1-Proteins hergestellt werden und dass DNA-Reparaturen besser oder schlechter durchgeführt werden. Normalerweise spielen geringe genetische Abweichungen bei FAN1 kaum eine Rolle, aber bei der Huntington-Krankheit ist eine reibungslos ablaufende DNA-Reparatur von ausschlaggebender Bedeutung. Betroffene mit bestimmten Formen von FAN1 wiesen entweder einen viel früheren oder einen viel spätern Ausbruch von Symptomen auf, als von der reinen CAG-Anzahl her erwartet.

Zusätzlich zu FAN1 gibt es eine Anzahl anderer Gene, die das Ausbruchsalter bei der Huntington-Krankheit beeinflussen, man bezeichnet sie als "genetische Einflussnehmer". Bis jetzt handelt es sich bei diesen Genen NICHT um etwas, dass bei der Huntington-Diagnose abgeprüft wird. Allerdings legt die jüngste Forschung nahe, dass ein Screening von Huntington-Betroffenen in Bezug auf FAN1 und andere genetische Einflussnehmer künftig von Nutzen sein könnte. Dadurch könnte individuell genauer vorhergesagt werden, wie sich die Krankheit bei einer Person entwickeln könnte oder es könnten gezieltere klinische Studien mit einheitlicheren Teilnehmerkohorten verwirklicht werden. Bereits jetzt führt das genauere Verständnis der Wirkung von FAN1 und anderen DNA-Reparaturgenen auf die Huntington-Krankheit zu neuen Strategien für Therapien, die die DNA-Reparatur verbessern und die CAG-Vermehrung verlangsamen sollen. Nichts dergleichen wäre möglich ohne die Teilnahme von Betroffenen an den Studien, die ihre Zeit, Energie und ihre Blutproben beispielsweise für Beobachtungsstudien wie Enroll-HD zur Verfügung stellen.

Wo findet somatische Instabilität statt?

Somatische Instabilität ist zu einem gewissem Grad in jedem Körperteil zu finden, jedoch gibt es große Variationen zwischen verschiedenen Zelltypen. Beispielsweise zeigt sich in Blutzellen eine sehr geringe Instabilität, weshalb der Gentest zur Diagnose über eine Blutprobe mit hoher Wahrscheinlichkeit über die Lebensdauer hinweg wiederholt das gleich Ergebnis zeigt.

In kürzlich veröffentlichten Arbeiten wurden ausführlichere Analysen darüber erstellt, wie stark die somatische Instabilität in verschiedenen Körperteilen ist und es wurden präzise Level der Instabilität in den einzelnen Hirnregionen ermittelt. Eine internationalen Gruppe aus Harvard (USA), Bochum (Deutschland), aus den Dres. Vanessa Wheeler, Ricardo Mouro Pinto, Larissa Aning und ihren Mitarbeitern zeigte unlängst, dass die Hirnregionen Cortex und Nucleus caudatus die größte Instabilität von CAG-Wiederholungen auf dem Huntington-Gen aufweisen. Diese Analyse konnte dank Gehirnspenden von Huntington-Patienten nach deren Tod durchgeführt werden. Interessanterweise arbeiteten die Forscher ebenfalls heraus, dass andere Gene mit CAG-Wiederholungen, beispielsweise, die Gene, die spinocerebellare Ataxie (SCA) hervorufen, ebenso in den Bereichen Cortex und Nucleus caudatus Instabilitäten zeigten.

Außerhalb des Nervensystems stellten sich die Leber und die Hoden als Orte mit den höchsten Instabilitäten heraus. Als Mouro Pinto und Kollegen sich die Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit von Huntington-Patienten anschauten, konnten sie auch dort Instabilität beobachten, allerdings in geringerem Maße. Die Instabilität im Gehirn an lebenden Patienten zu messen ist natürlich bis heute nicht möglich, daher nähern sich die Forscher über die Messung anderer Gewebeproben an. Auch wenn die Instabilität im Nervenwasser gering zu sein scheint, geht man davon aus, dass es sich um einen guten Hinweis auf die Instabilität im gesamten Patienten handelt und eventuell um einen guten Biomarker für die Beobachtung des Krankheitsfortschritts durch Zuständige im Gesundheitswesen.

Wie können wir somatische Instabilität ansteuern, um die Huntington-Krankheit zu behandeln?

Forscher auf dem Gebiet der Huntington-Krankheit wissen schon recht lange, dass die Höhe der somatischen Instabilität in einem Patienten den Zeitpunkt des Ausbruchs von Symptomen beeinflusst. Ihre Hypothese besagt, dass eine stärkere Instabilität zu mehr CAG-Wiederholungen und damit zu einem früheren Ausbruch von Symptomen führt. Falls es ihnen gelingt, die Instabilität zu beschränken, könnte es sich um einen hilfreichen Ansatz für eine Behandlung der Krankheit handeln.

Datensätze aus den letzten 5 Jahren in etwa, die andere genetische Faktoren mit Einfluss auf die Huntington-Krankheit, beleuchteten die Frage, warum bei manchen Patienten eine größere Instabilität vorliegen könnte, als bei anderen. Wenn Patienten einen einzigen Buchstabendreher beispielsweise in FAN1 aufweisen, geht man davon aus, dass die Instabilität sich bei ihnen verändert. Die genetischen Einflussnehmer könnten also ein gutes Zielobjekt für eine künftige Medikation sein, man könnte die weitere Vermehrung der CAGs verhindern oder gar ihre Anzahl verkleinern.

Einer der vielversprechendsten Wirkstoffe, die sich aus diesen großangelegten Genanalysen ergaben, ist ein DNA-Reparaturgen namens MSH3. Einzelne Buchstabenänderungen innerhalb MSH3 können auch das Ausbruchsalter beeinflussen. Wissenschaftler glauben, dass ein mögliches Medikament, dass MSH3 hemmt, das Ausmaß der somatischen Instabilität eingrenzen kann. Es gibt daher eine Anzahl verschiedener wissenschaftlicher Gruppen, die sich mit diversen Strategien zur Ansteuerung von MSH3 beschäftigen und einige aufregende noch unveröffentlichte Erkenntnisse wurden auf dem HD Therapeutics Meeting 2020 in Palm Springs diskutiert.

Wer ist an der Medikamentenforschung gegen somatische Instabilität bei der Huntington-Krankheit beteiligt?

Die Huntington-Gemeinschaft beinhaltet dutzende Firmen und Organisationen, die daran arbeiten, Heilungsstrategien für die Huntington-Krankheit zu entwickeln. Darunter gibt es auch viele, die sich aufgrund der oben beschriebenen Erkenntnisse, darum bemühen Wirkstoffe zu isolieren, die die somatische Instabilität oder allgemeiner die DNA-Reparatur beeinflussen.

LoQus23 Therapeutics ist eine der Firmen im Bereich der DNA-Reparatur, gegründet aus Mitgliedern des Dementia Discovery Fund, der in neue Medikamente für neurodegenerative Erkrankungen investiert. Sie wollen Proteine im DNA-Reparaturmechanismus ansteuern, indem sie kleine Moleküle einsetze, die später als Tablette einnehmbar wären. Während ihrer Präsentation bei der HDSA Virtual Convention verbildlichten sie ihren Ansatz mit einer Gruppe aus Stoffhasen und -bären. Eine weitere Firma auf dem Gebiet ist Triplet Therapeutics, die sich mit möglichen Wirkstoffen für Krankheiten wie Huntington beschäftigt, die durch sich zu oft wiederholende Gensequenzen verursacht werden. Wie von den Huntingtin-Verminderungsmethoden bekannt, setzt auch Triplet Therapeutics kleine Genabschnitte, so genannte Antisense-Oligonukleotide (ASOs) ein und experimentiert auch mit "small interfering RNAs" (siRNAs). Sie hoffen, die Aktionen und das Vorkommen bestimmter Proteine zu reduzieren, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen.

Tatsächlich beteiligt sich Triplet Therapeutics gerade an einer Studie, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit genauestens untersucht, sie heißt SHIELD-HD natural history study. Es sollen 60 Huntington-Patienten über zwei Jahre hinweg beobachtet werden, um die durch Huntington verursachten Veränderungen bei der Reparatur von DNA-Schäden und die somatische Instabilität besser zu verstehen. Es werden unterschiedliche Messungen an den Patienten zu diesem Zweck durchgeführt. Man beobachtet Symptome, nimmt Blut- und Nervenwasserproben. Beobachtungsstudien wie diese sind essenziell für die Planung von Medikamentenstudien, da sie den Forschern helfen, fundierte Entscheidungen zu Zeitrahmen und Endpunkten zu treffen.

Teilnahme an künftiger Huntington-Forschung

Die Zeit, die zwischen der Entdeckung einer möglichen Wirksubstanz und einer Beobachtungsstudie wie SHIELD-HD vergeht ist meistens viel länger. Einer der Hauptgründe für die zügigen Fortschritte in der Hutington-Forschung ist die rege Teilnahme von Freiwilligen aus der Huntington-Gemeinschaft. Daten und Proben aus großangelegten Beobachtungsstudien bestärken die Analysen, die die Medikamente von morgen identifizieren. Die Wichtigkeit der regen Teilnahme an Studien wie Enroll-HD wird hierdurch erneut unterstrichen.

Im Fall der somatischen Instabilität hat die Entschlüsselung der DNA-Reparatur mithilfe tausender Proben von Patienten den bahnbrechenden Unterschied gemacht. Die Forscher haben schnellen Zugriff zu den Informationen, um die Biologie der DNA-Reparatur tiefer zu erforschen, herauszuarbeiten, welche Gene besonders wichtig sind und darauf basierend neue Medikamente zu entwickeln. Auch Ähnlichkeiten zu anderen Nervenkrankheiten in Bezug auf die genetischen Einflussnehmer und die Verwundbarkeit der DNA-Reparatur konnten aufgedeckt werden. Wir sind sicher, dass die Erkenntnisse bedeutend für künftige medizinische Innovationen sein werden.

Gruppenarbeit: manche Hirnareale scheinen sich ausgelöst durch Huntingtin vor ihrem Beitrag zu drücken

HDBuzz - 30. August 2020 - 21:29
Die Auswirkung der genetischen Huntington-Mutation auf die Entwicklung des Gehirns ist eines der Hauptforschungsgebiete in der Huntington-Forschung. Eine wissenschaftliche Gruppe unter Dr. Sandrine Humbert am Grenoble Institut für Neurowissenschaften untersuchte Gewebe menschlicher Föten, um zu zeigen, dass das mutierte Huntington-Gen sehr frühe Veränderungen in der Entwicklung des Gehirns verursacht. Aber welchen Einfluss haben diese Veränderungen tatsächlich? Menschen, die mit der Mutation geboren werden, überleben und entwickeln sich offensichtlich sehr gut für viele Jahre oder Jahrzehnte, bevor die ersten Symptome der Krankheit sichtbar werden. Während also das, was die Wissenschaftler hier beobachteten, nicht sofort in negative Auswirkungen übersetzt werden kann, sollte man es dennoch mit Sorgfalt untersuchen.

Ein bisschen hiervon, ein bisschen davon

Das Huntington-Gen sorgt für die Produktion des Huntington-Eiweißes, oder Huntingtin. Im Englischen wird das Wort "Huntingtin" sowohl für das Gen als auch für das Eiweiß verwendet, was manchmal Verwirrung stiften kann.

Obwohl das Huntington-Gen bereits im Jahr 1993 identifiziert wurde, sind die Funktionen des Huntingtins noch nicht vollständig verstanden. Man fand bisher mehrere Funktionen, je nach Ort im Körper oder Zeitpunkt im Leben eines Menschen.

Noch nicht allzu lange werden die Veränderungen bei der Entwicklung des Gehirns untersucht, die durch das Huntingtin hervorgerufen werden. Wir wissen, dass noch vor der Geburt eines Menschen feststeht, ob er aufgrund einer Mutation im Huntington-Gen, später an der Huntington-Krankheit leider wird oder nicht. In den meisten Fällen leben die Betroffenen aber jahrzehntelang symptomfrei. Eines der Ziele in der Huntington-Forschung ist es, die frühesten Auswirkungen der Mutation zu verstehen und aufzuzeichnen, um die Verbindung zu den späteren Funktionsstörungen und den Huntington-Symptomen herauszufinden.

Um sehr frühe Entwicklungsfehler zu untersuchen, wurden Mausmodelle und Zellen verwendet. Die Hinweise mehren sich, dass es unterschwellige Abweichungen bei der Hirnentwicklung sowohl bei den Mäusen als auch in den Zellen gibt. Kürzlich haben wir von solchen Veränderungen in Mini-Gehirnen, 3D-Modellen der Huntington-Krankheit berichtet, Sie können es hier nachlesen.

Wie wir wissen, sind Menschen aber nunmal keine Mäuse und auch Zellen in einer Petrischale können uns nicht die ganze Geschichte darüber erzählen, was ein mutiertes Huntington-Gen im Menschen macht. Letztendlich soll aber für Menschen ein Medikament entwickelt werden und so sind die besten Modelle menschliche Zellen.

Der richtige Ort zur richtigen Zeit - ist das wichtig?

Um festzustellen, ob mutiertes Huntingtin Zellveränderungen in sehr frühen Stadien in der Entwicklung des menschlichen Gehirns verursacht, haben Wissenschaftler unter Dr. Humbert die sich entwickelnden Gehirne menschlicher Föten in der 13. Schwangerschaftswoche angesehen. So konnten sie eine Momentaufnahme in der Entwicklung anfertigen.

Insbesondere betrachteten sie den sich entwickelnden Kortex, das ist die Hirnrinde, die für viele unserer Verhaltensweisen verantwortlich ist. Im Hirngewebe von Föten mit der Huntington-Mutation zeigte sich eine langsamere Geschwindigkeit bei der Zellteilung und die Zellen befanden sich an anderen Orten im Gehirn. Das Gleiche hatte man im Mausmodell beobachtet, sodass man davon ausgeht, dass es sich hier tatsächlich um eine Huntington-bedingte Abweichung handelt.

Wenn sich eine Zelle zu einem Neuron entwickelt, bewegt sie sich durch das Gehirn. Zu diesem Zeitpunkt sahen die Forscher, dass einige dieser Zellen nicht zur richtigen Zeit am richtigen Ort waren, das Gleichgewicht im sich entwickelnden Gehirn wurde verändert.

Die Quintessenz aus der Studie ist, dass sich Zellen in bestimmten Hirnarealen aufgrund der Huntington-Mutation zu einem gewissen Zeitpunkt abweichend entwickelten. Dabei ist es wichtig zu wissen, dass der Entstehungsprozess von Gehirnzellen im Erwachsenenalter völlig anders ist als der Vorgang, der bei der Enstehung des Gehirns abläuft.

Und trotz der Unterschiede zur üblichen Hirnentwicklung entsteht auch bei vorhandener Huntington-Mutation letztendlich ein voll funktionsfähiges Gehirn.

Gruppenarbeit

Wie kann das Gehirn sich also unterschiedlich entwickeln und gleichzeitig normal funktionieren? Andere Hirnareale helfen aus! Bei einer Gruppenarbeit auf der Arbeit oder im Unterricht gibt es ja auch oft Leute, die die Arbeit für andere mitübernehmen müssen.

In der Tat haben wir bereits in anderen Studien gesehen, dass das der Fall ist. Eine neuere Studie am Menschen - die CHANGE-HD-Studie - betrachtete mithilfe von MRT die Größe verschiedener Hirnbereiche bei Kindern im Alter von 6 bis 18 Jahren. Die Kinder hatten das mutierte Gen geerbt, waren aber alle noch viele Jahre vom Ausbruch von Symptomen entfernt. Verglichen mit Kindern, die das mutierte Gen nicht in sich trugen, entwickelte sich die Größe des Striatums bei ihnen langsamer. Gleichtzeitig hatten sich bei ihnen stärkere Verbindungen zwischen anderen Hirnarealen ausgebildet. Dadurch scheint im Falle der Gen-Mutation die langsame Entwicklung des Striatums ausgeglichen zu werden, es ist als ob seine Aufgaben von anderen mitübernommen werden.

Die Struktur bestimmt nicht direkt die Funktion

Man sollte gute Teamarbeit nicht unterschätzen. Auch wenn ein Mitglied seine Aufgabe nicht vollständig erfüllt, kann sich ein Team trotzdem einspielen. Es kann lange dauern, bis es tatsächlich zu Brüchen in dieser Gruppe kommt.

Die HD-Young-Adult-Studie (HD-YAS) hat gezeigt, dass selbst 24 Jahre vor dem Ausbruch von Symptomen bei Huntington-Betroffenen noch keine Verschlechterungen in Bezug auf Denken oder Stimmungen feststellbar sind. Genaueres können Sie hier nachlesen. Auch wenn Huntingtin vom Anfang eines Lebens an zu Abweichungen von der Norm führt, sind lange keine Symptome messbar. Wahrscheinlich ist das Gehirn also in der Lage diese Abweichungen vollständig auszugleichen.

Die vorliegende Studie hilft uns wieder ein bisschen weiter unser Verständnis der Funktionen von Huntingtin zu verbessern. Gleichzeitig lernen wir auch über die Entwicklung des menschlichen Gehirns im Allgemeinen etwas dazu.

Weitere Fragen werden aufgeworfen: wie genau kann die Fehlentwicklung ausgeglichen werden und das Gehirn für so viele Jahre gesund bleiben? Könnte man die Kenntnisse dieser Mechanismen vielleicht zur Entwicklung einer Therapie verwenden? Wir gehen davon aus, dass weitere Studien folgen werden.

Vorsicht ist angebracht bei der Nutzung der Gen-Schere CRISPR

HDBuzz - 29. August 2020 - 16:45
Das Gen-Bearbeitungswerkzeug CRISPR wurde bereits als technologischer Durchbruch im Labor gepriesen und verspricht mögliche, strategische Heilung für viele genetische Erkrankungen, so wie die Huntington-Krankheit. Einige neuere Studien zeigen jedoch, dass CRISPR ungenauer zuschneidet als man zunächst dachte, sodass ungewollte Veränderungen in das Genom eingebracht werden können. Drei unabhängige Studien, die jeweils das Ziel hatten, ein einzelnes Gen zu bearbeiten, zeigten kürzlich, dass auch andere Teile der DNA auf unerwartete Weise verändert wurden.

Bisher liegen die Studien online in nicht-geprüfter Form vor. Die wissenschaftliche Begutachtung, die für eine Veröffentlichung notwendig ist, steht noch aus. Es kann sich also immer noch herausstellen, dass einige Ergebnisse oder Interpretationen fehlerhaft sind. Da es sich aber um mehrere unabhängige Studien handelt, die alle die gleiche Aussage in Bezug auf die CRISPR-Technologie treffen, haben sich wissenschaftliche Medien bereits mit dem Thema auseinandergesetzt. Wenngleich CRISPR für die Forschung sehr spannend ist, zeigt sich demnach, dass noch ein weiter Weg bis zur Anwendbarkeit in der Humanmedizin zurückzulegen ist.

Mit CRISPR können dauerhafte Veränderungen an unserer DNA vorgenommen werden

Das CRISPR-System wurde als eine Art Immunsystem in Bakterien entdeckt, mit dem sie sich gegen Viren und andere Eindringlinge verteidigen, indem sie deren Erbgut zerkleinern. Es besteht aus zwei Komponenten: einem Stück "Guide RNA", das die DNA des Eindringlings ausfindig macht und darauf hinweist und einem Enzym, das die DNA dann zerschneidet und damit zerstört. Sie können in diesem HDBuzz-Artikel mehr zu der Funktionsweise und den Herausforderungen, mit denen sich Wissenschaftler befassen, nachlesen.

Im Labor kann das CRISPR-System manipuliert werden, indem die Guide RNA verändert wird, sodass sie definierte DNA-Bereiche ansteuert. So kann das Genom an präzise vorgegebenen Stellen bearbeitet werden. Hierbei handelt es sich um permanente Veränderungen an der Erbsubstanz, die dann auch an nachfolgende Generationen weitergegeben werden. Seit seiner Entdeckung in den späten 2000er Jahren, haben sich Forscher bereits alle möglichen Anwendungen für CRISPR ausgemalt. Beispielsweise: könnte es möglich sein, die Huntington-Mutation aus den Genen von Embryos zu entfernen? Solche Ideen werden aus ethischer Sicht kontrovers diskutiert. Es gab große Schlagzeilen im Jahr 2018, als der umstrittene Wissenschaftler Hi Jiankui an der Southern University of Science and Technology in China im Rahmen seiner Experimente eine Geburt von Zwillingen mit bearbeitetem Genom herbeiführte.

Ein nicht ganz perfektes System

Die neueren Studien wurden am Francis Crick Institute in London, der Columbia University in New York City und der Oregon Health & Science University in Portland durchgeführt. Alle beteiligten Forschergruppen verwendeten CRISPR um verschiedene Bearbeitungen an gespendeten, menschlichen Embryonen vorzunehmen. Die drei Experimente zielten auf Gene in der fötalen Entwicklung ab, die zu Blindheit oder Herzproblemen führen können. In allen drei wurde festgestellt, dass diese Art der Genbearbeitung zu schwerwiegenden, ungewollten Veränderungen in anderen Teilen des Genoms führen kann. Bestandteile in der Region des angesteuerten Gens können vernichtet oder umsortiert weden. Das ist schlecht, denn unsere DNA ist ein präziser Satz von Anleitungen, wenn diese durcheinandergebracht werden, kann nichts gutes dabei herauskommen.

Die unerwünschten Effekte werden durch Schwierigkeiten bei der Reparatur der DNA verursacht, auch wenn man sich noch nicht darüber einig ist, wie genau es dazu kommt. Eine Sache, der alle Wissenschaftler zustimmen, ist jedoch dass es einen guten Grund darstellt, innezuhalten und die Konsequenzen des Einsatzes von CRISPR zu überdenken, da die Technologie wohl noch nicht so fein definiert einsetzbar ist, wie man zuvor glaubte.

Was kann CRISPR in Zukunft für die Huntington-Krankheit bringen?

Eine dauerhafte Veränderung durch CRISPR-basierted Therapien für Krankheiten wie die Huntington-Krankheit ist gleichzeitig wünschenswert und furchteinflößend. Theoretisch könnte CRISPR für die unumkehrbare Entfernung der überflüssigen CAG-Wiederholungen im mutierten Huntington-Gen bereits im Embryo eingesetzt werden. So würde die betroffene Person die Krankheit später gar nicht erst entwickeln und könnte sie auch nicht an Nachkommen weitervererben. Gleichzeitig wären ungewollte Nebenwirkungen genauso unumkehrbar und würden ebenso an die nächste Generation weitergegeben werden. Die Wissenschaftler wollen die Technologie nicht weiter in Richtung Marktreife bringen, bis sie sich absolut sicher sein können, dass sie in der Anwendung sicher ist, und wirklich nur das tut, wozu sie vorgesehen ist.

Die gute Nachricht ist, dass die Risiken der CRISPR-Technologie die Wissenschaftler wachsam gemacht haben, bevor größere Schäden angerichtet wurden. Die Forschung wird trotz der Rückschläge auch weiter davon träumen, dass CRISPR irgendwann nützlich sein kann, aber sie wird mit größerer Vorsicht vorangehen. Man wird sich überlegen, auf welche Weise Verbesserungen erreicht werden können, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden und CRISPR dann hoffentlich in der Zukunft als unbedenkliche Therapie gegen Erbkrankheiten einsetzbar zu machen.

Huntington und Histamin: Sich um Hybrid-Rezeptoren kümmern, um stressige Ansagen im Gehirn zu unterbinden

HDBuzz - 19. Juli 2020 - 18:45
Dopamin ist ein wichtiger chemischer Botenstoff im Gehirn, der durch die Huntington-Krankheit aus dem Gleichgewicht gerät. Wissenschaftler berichteten kürzlich von einer Methode, mit der das Gleichgewicht wieder hergestellt werden kann und Symptome bei Huntington-Mäusen gelindert werden können. Sie verwendeten ein Anti-Histamin-Medikament, das sich auf Hybrid-Dopamin-Rezeptoren auswirkt. Es handelt sich um einen innovativen Ansatz für die Huntington-Therapie, dennoch sollte man jetzt nicht gleich seine Allergiemedikamente auspacken.

Neurotransmitter: das Gehirn zum Sprechen bringen

Unsere Neuronen kommunizieren mithilfe winziger Bläschen aus chemischen Stoffen von Zelle zu Zelle. Diese lebensnotwendigen Stoffe heißen Neurotransmitter. Sie lösen elektrische Signale aus, die die Aktivität des Körpers und des Gehirns steuern. Einige Neurotransmitter finden sich nur im Gehirn, andere gibt es im Herz, im Immunsystem, Darm oder anderen Körperteilen.

Die Botschaften der Neurotransmitter werden von den Gehirnzellen mittels Rezeptoren ausgelesen. Medikamente setzen häufig an diesen Rezeptoren an, die unsere Gefühle, Wahrnehmungen und Bewegungen beeinflussen. Wirkstoffe, die sich an Rezeptoren binden und Neurotransmitter blockieren oder unterstützen können eine große Bandbreite von Krankheitssymptomen behandeln: von Angststörungen und Migräne bis hin zur Steifigkeit under der Parkinson-Patienten leiden oder den überbordenden Bewegungen der Huntington-Krankheit.

Im Allgemeinen passt jede Art von Neurotransmitterstoff auf einen anderen Rezeptor. Oft verwenden Zellen allerding auch Vielzweckrezeptoren, die mehr als nur eine chemische Verbindung aufnehmen können. Kürzlich untersuchten Wissenschaftler solche Hybrid-Rezeptoren. In ihrem Fall konnten die Rezeptoren zwei verschiedene Neurotransmitter empfangen, Dopamin und Histamin. Die Forscher verwendeten ein Medikament, das die Histaminaufnahme hemmt, verringerten dadurch auch die Dopaminaufnahme und konnten so Symptome bei Huntington-Mäusen lindern.

Leider haben manche Nachrichtenkanäle daraus Überschriften gebastelt, wie man sie sonst oft für Clickbaits findet. Diese legen nahe, dass Antihistamine, die als Allergiemedikamente eingesetzt werden, eingenommen werden können, um die Huntington-Krankheit zu behandeln. Das ist so nicht richtig. Und dennoch zeigt die Wissenschaft hier einen wichtigen Zusammenhang zwischen Dopamin und Histamin auf, der für künftige Behandlungsmethoden weiter untersucht werden könnte.

Dopamin und Histamin

Es gibt über hundert Botenstoffe, die man zu den Neurotransmittern zählt. Allerdings ist eine kleinere Gruppe von ihnen für die meisten Botschaften von Neuron zu Neuron verantwortlich. Die feinen Unterschiede zwischen den Nachrichten ergeben sich dann aus den hunderten von verschiedenen Rezeptoren: sie nehmen die Neurotransmitter auf und helfen der Zelle dabei, sich für eine bestimmte Reaktion zu entscheiden. Das führt in unserem Alltag dazu, dass eine große Gruppe von Menschen auf die gleichen Neuigkeiten ganz unterschiedlich reagieren kann.

Wahrscheinlich haben Sie von dem Neurotransmitter Dopamin bereits gehört, es wird im Volksmund als "Glückshormon" bezeichnet. Und tatsächlich spielt es eine Rolle, wenn wir uns über den Gewinn in einem Spiel freuen, die korrekte Antwort auf eine Frage geben oder auch ein Bier trinken. Da es aber an eine Reihe von Rezeptoren binden kann, tritt es auch in Aktion bei der Kontrolle von Bewegungen, bei unserer Wahrnehmung und Motivation, sowie weiteren Vorgängen in Gehirn und Körper. Die verhaltens-, emotionsbezogenen und physischen Symptome der Huntington-Krankheit sind in großen Teilen auf Veränderungen bei der Übertragung von Dopamin im Gehirn zurückzuführen und auf die Verletzung oder den Verlust von den Zellen, die sich normalerweise mittels Dopamin "unterhalten".

Auch Histamin könnte Ihnen ein Begriff sein. Dieser chemische Botenstoff ist am besten dafür bekannt, dass er uns niesen lässt, wenn bestimmte Bäume blühen oder Schwellungen als Reaktion auf Insektenstiche verursacht. Viele Menschen nehmen regelmäßig Antihistaminika, um die Reaktionen ihres Körpers auf Blüten oder Haustiere zu mildern. Abgesehen von den hier angesteuerten Rezeptoren, gibt es aber noch weitere, die über das ganze Nervensystem verteilt sind - sie regeln das Aussenden von anderen Stoffen und helfen bei der Kontrolle verschiedenster Funktionen wie dem Appetit oder dem Denken. Es ist ein nicht ganz gewöhnlicher Gedanke, Histamin mit der Huntington-Krankheit in Verbindung zu bringen, die Forschung legt allerdings nahe, dass es einen Zusammenhang geben könnte.

Hybrid-Rezeptoren und Huntington-Medikamente

Die Neurotransmitterrezeptoren für Stoffe wie Dopamin und Histamin sind aus Untereinheiten aufgebaut, die man sich wie Lego-Steine vorstellen kann. Manchmal stellen unsere Zellen die Rezeptoren aus zwei unterschiedlichen Typen von Bausteinen zusammen, um einen Hybrid-Rezeptor zu erhalten, der zwei Neurotransmitter empfangen kann. Dopamin-Histamin-Hybrid-Rezeptoren wurden vor einigen Jahren entdeckt und kürzlich konnten Forscher ein Medikament verwenden, das Histamin-Rezeptoren hemmen soll, um die Dopamin-Übertragung zu beeinflussen.

Es ist bekannt, dass Dopamin sich in der Huntington-Krankheit auf mehrere Weisen eigenartig verhält. Insbesondere im Gehirnareal Striatum. Hier gibt es viele Dopaminrezeptoren und das Striatum zeigt sich besonders empfindlich gegenüber Schädigungen durch die Krankheit. Beispielsweise verlieren Huntington-Patienten nach und nach die Zellen im Striatum, die auf Dopamin angewiesen sind, um den Muskeln zu sagen, dass sie sich nicht mehr zu bewegen brauchen. Gleichzeitig nutzen anderen Zellen Dopamin, um die Muskeln anzuweisen "bewegt euch, bewegt euch!". Und aus anderen Neuronen werden extra Mengen an Dopamin ausgeschüttet, um diese Botschaft zu unterstreichen, was zu einer Überlastung der Kommunikationswege führt. Die Zellen sind gestresst und der Körper der betroffenen Person bewegt sich zu stark, aber auch anderes Verhalten und Denkmuster ändern sich.

Ein Ansatz, um die Belastung der Neuronen zu verringern und die Huntington-Symptome zu mildern, ist eine Verkleinerung der Anzahl an Dopamin-Übertragungen. Man verwendet ein Medikament, dass die Dopaminausschüttung verringert oder eines, dass die Dopaminrezeptoren blockiert. Ähnlich wirken die Medikamente Tetrabenanzine, Deutetrabenanzine und Haloperidol (auch bekannt als Xenazine, Ausedo oder Haldol) und weitere. Sie zeigen sich wirksam bei einer Reihe von Huntington-Symptomen.

Warum also, beschäftigen wir uns mit der Wechselwirkung zwischen Dopamin und Histamin? Nun, wie Sie vielleicht auch wissen, bringen die meisten Medikamente, die sich gezielt mit Dopamin befassen, einige unangenehme Nebenwirkungen mit sich wie Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen oder sogar Verdauungsprobleme. Daher haben sich einige Forscher damit beschäftigt, wie Dopamin viel gezielter, an spezifischen Orten, beispielsweise im Gehirn angegangen werden kann, ohne dass es in anderen Bereichen des Körpers aufgehalten wird. Einer der Ansätze, um diese Spezifität zu erreichen, ist die Ansteuerung von Hybrid-Rezeptoren.

Gemischte Botschaft: Ruhig stellen von Dopamin mit Antihistaminika

Eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Spanien und dem Vereinigten Königreich angeführt von Dr. Peter McCormick betrachtete also kürzlich einen Dopamin-Histamin-Hybrid-Rezeptor. Der wissenschaftliche Name des Rezeptors ist D1R-H3R-Heteromer: eine Kombination aus H3-Histamin-Rezeptor (H3R) und D1-Dopamin-Rezeptor (D1R). H3R sind wichtig bei der Steuerung von Schlafmustern und Denkprozessen. Es sind NICHT die gleichen Rezeptoren, die bei Allergien eine Rolle spielen. D1R sind die am häufigsten vorkommenden Dopaminrezeptoren im Nervensystem. Sie haben viele Funktionen, zu denen die Kontrolle von Bewegungen und bestimmten Verhaltensweisen zählt.

McCormick und seine Kollegen waren in der Vergangenheit zusammen mit anderen Gruppen an der Entdeckung von D1R-H3R-Heteromeren und der Überschneidung von Dopamin- und Histamin-Übetragung beteiligt. In neuen Experimenten zeigten sie, dass sich diese Rezeptoren überall im Gehirn junger Mäuse finden lassen, auch im Striatum. Beim Heranwachsen gesunder Mäuse blieben diese Hybridzepteroren auch erhalten, aber bei Huntington-Mäusen Begann der Verlust derselben ab einem Alter von etwa fünf Monaten. Das ist für eine Huntington-Maus in etwa kurz bevor dem Zeitpunkt, zu dem die ersten Symptome auftreten: Schwierigkeiten beim erlernen neuer Aufgaben, eine Verwirrtheit in Bezug auf Neues in ihrer Umgebung.

Im nächsten Schritt fragten sich die Forscher, ob sie Gehirnzellen vor übermässiger Dopaminübertragung schützen könnten und so die Mäuse behandeln könnten, indem sie das Histamin aufhielten. Um das zu erreichen, setzten sie ein Antihistaminikum namens Thioperamid ein, das H3-Rezeptoren blockiert. Wenn Thioperamide auf D1R-H3R-Rezeptoren landet, erhalten die Zellen nicht nur weniger Histamin-Botschaften, sondern auch weniger Dopamin. Es ist, wie wenn man irgendwo anruft und die Leitung ist besetzt.

Als die Wissenschaftler den Histamin-Blocker Thioperamid zu Huntington-Zellen, die in einer Petri-Schale gezüchtet wurden, hinzugaben, reagierten die Zellen darauf und überlebten länger als sie mit einem Dopamin-Überschuss konfrontiert wurden. In fünf-Monate-alten Mäusen, bei denen es immermoch einige D1R-H3R-Heteromere gab, konnte Thioperamid Neuronen schützen und Bewegungs- und Verhaltenssymptome der Mäuse verbessern. Allerdings gelang es bei siebenmonatigen Mäusen, die alle Hybridrezeptoren bereits verloren hatten, zwar Neuronen zu schützen, nicht aber die Symptome günstig zu beeinflussen.

Sollten Sie die Allergiemedikamente rausholen?

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass es möglich ist, die Dopamin-Übetragung zu verringern, indem Histamin gehemmt wird. Die zentralen Experimente aus dieser Veröffentlichung wurden an Zellkulturen und Mäusen durchgeführt, die Forscher betrachteten aber auch gespendete Gehirne von Menschen mit und ohne die Huntington-Krankheit. Auch hier fanden die Forscher die D1R-H3R-Heteromere und sahen, dass Menschen mit der Huntington-Krankheit diese mit der Zeit verlieren, genau wie die Mäuse. Am besten hat Thioperamid den Mäusen geholfen, als sie zum ersten Mal Symptome zeigten, was nahelegt, dass die Ansteuerung der Hybrid-Rezeptoren eher früher im Verlauf der Krankheit in Betracht gezogen werden sollte.

Sich die Überschneidung von Histamin- und Dopaminnachrichtenkanälen zu Nutze zu machen, scheint ein guter Ansatz zu sein für die Therapie der Huntington-Krankheit, der sich schon mehrere Male im Laufe des letzten Jahrzehnts gezeigt hat. Jedoch heißt es definitiv nicht, dass die Antihistaminika, die wir gegen Niesanfälle und tränende Augen einsetzen, auch Neuronen vor der Huntington-Krankheit schützen können. Denn jene Medikamente zielen auf andere Histaminrezeptoren ab, nämlich H1 (bei Medikamenten wie Benadryl) oder H2 (bei Wirkstoffen wie Pepcid AC), während Thioperamid den H3-Rezeptor blockiert.

Ein Hauptgrund, sich weiter mit diesem Ansatz zu beschäftigen, ist die Vermeidung von unerwünschten Nebenwirkungen, die die direkte Änderung des Dopaminlevels mit sich bringt. Dennoch hat auch die Ansteuerung von Histamin Nebenwirkungen und Thioperamid bildet keine Ausnahme. Es handelt sich dabei um eins der ersten Medikamente, das jemals entdeckt wurde, um Histaminrezeptoren zu hemmen und wurde schon in klinischen Studien für andere Krankheiten getestet, wo es ernste Nebenwirkungen zeigte, besonders in der Leber.

Auch wenn wahrscheinlich keine klinische Studie mit Thioperamid auf die vorliegende Arbeit folgen wird, handelt es sich hier um den ersten Nachweis, dass die Hybrid-Rezeptoren einen möglichen Angriffspunkt für eine Huntington-Medikation darstellen. In künftigen Studien wird man daher wahrscheinlich auf diese Erkenntnis zurückgreifen, um die Spezifität von Wirkstoffen, die das Gehirn schützen sollen, zu erhöhen und damit Auswirkungen auf andere Bereiche des Körpers zu minimieren. Es zeigt sich hier einer von vielen kreativen Ansätzen für eine Einflussnahme auf die Huntington-Krankheit mithilfe einer Änderung der Art und Weise wie die Neuronen kommunizieren.

Jobwechsel im Gehirn: die Umwandlung von anderen Zellen in Neuronen

HDBuzz - 12. Juli 2020 - 15:45
In der Wissenschaft ist es bereits seit einer Weile bekannt, dass die Huntington-Krankheit zu einem beschleunigten Verlust von Neuronen führt. Was wäre, wenn es eine Möglichkeit gäbe, die abgestorbenen Neuronen zu ersetzen? In einer neuen Studie gelang es Forschern dank einer verblüffenden Methode genau das bei lebenden Mäusen zu erreichen - sie verwandelten andere Hirnzellen in Neuronen und erhielten vielversprechende Ergebnisse.

Neuronen sind nicht alleine

In der Huntington-Forschung beschäftigt man sich viel mit Neuronen. Das ist auch verständlich. Neuronen sind die Zellart im Gehirn, die von der Huntington-Krankheit am meisten betroffen ist und gleichzeitig sind es genau diese Zellen, die Nachrichten austauschen, um unsere Bewegungen, Stimmungen und Erinnerungen zu ermöglichen. Sie sind wie Programmierer im Gehirn, die Information in Aktionen umsetzen.

Insbesondere Neuronen in einem Bereich des Gehirns namens Striatum - stratiale Neuronen - tendieren zu hoher Empfindlichkeit gegenüber der Huntington-Mutation. Momentan weiß man noch nicht genau, warum genau diese Zellen so empfindlich sind. Wissenschaftler wissen aber, dass Huntington-Symptome in direktem Zusammenhang mit dem Verlust der Neuronen in diesem Hirnareal stehen.

Eigentlich gibt es aber viele verschiedene Zelltypen im Gehirn. Die häufigste Art sind nicht etwa die Neuronen, sondern Gliazellen. Zu ihnen gehören wieder verschiedene Unterarten im Gehirn und im Rückenmark. Sie unterstützen, isolieren und beschützen. Sie sind wie eine Art Bodyguard des Gehirns und stellen sicher, dass andere Zellen den Schutz haben, den sie brauchen, um ihre Aufgaben zu erfüllen.

Eine Art der Gliazellen trägt den Namen Astrozyten oder Sternzellen. Aus ihnen besteht ein großer Teil unseres Nervensystems, in etwa 30%. Da man sie überall im Gehirn findet, existieren sie auch in Bereichen, in denen im Verlauf der Huntington-Krankheit Neuronen absterben, auch im Striatum. Im Gegensatz zu Neuronen beenden Gliazellen ihre Zellteilung nicht, sobald sie ausgewachsen sind, sondern behalten die Zellteilung bei.

Kürzlich haben sich Forscher den Überfluss an Gliazellen im Gehirn und ihre Reproduktionseigenschaften zu Nutze gemacht: mithilfe einer Technologie verwandelten sie Astrozyten in Mäusegehirnen in neue, funktionierende Neuronen. In unserer Analogie brachten sie also die Bodyguards dazu ihren Job mit den Programmierern zu tauschen.

Auch genannt: Neuron

Die Forschungsarbeit wurde von Dr. Gong Chen geleitet. Er war zuvor Professor an der Penn State University und leitet nun das Institute of CNS regeneration der Jinan Universität in China. Seine Gruppe beschäftigt sich mit einer Technologie der Zellumwandlung, die als direkte Konversion bezeichnet wird.

Die Methode erlaubt es den Wissenschaftlern verschiedene Zelltypen, zum Beispiel Astrozyten in Neuronen umzuwandeln, indem chemische Stoffe zugesetzt werden, die Einfluss auf die Gene nehmen, die die Rolle der Zellen bestimmen. Sie ändern sozusagen ihre Stellenbeschreibung. Es ist eine Methode, die schon häufig und seit längerer Zeit in Laboren in der Petrischale angewendet wurde.

Was war nun also besonders an dem Bericht zu dieser Studie und wieso war dem Journal Nature Communications es wert, das ganze zu veröffentlichen? Der Grund ist, dass die Forscher hier die direkte Konversion innerhalb der Gehirne von lebendigen Mäusen durchführen konnten. Mittels eines unschädlichen Virus wurden die notwendigen chemischen Stoffe zu den Astrozyten transportiert, um sie so anzuregen, dass sie ihre Funktion ändern und zu Neuronen werden. So konnten sie also einige der zahlreich vorhandenen Astrozyten in wahrscheinlich sehr wertvolle striatale Neuronen verwandeln - eine tolle Leistung!

Natürlich klingt das erst mal bedenklich: sie nutzten ein Virus? Insbesondere in Zeiten der globalen COVID-19-Krise wollen wir davon eigentlich am liebsten nichts mehr hören. In diesem Fall handelt es sich jedoch um eine wirklich unschädliche und häufig genutzte Methode. Man verwendet dabei eigentlich nur die Hülle des Virus, das meist schädliche Innenleben wurde entfernt. Wie eine Art Briefumschlag, in dem Man einen Brief mit beliebigem Inhalt stecken kann, werden in die Virushülle dann die gewünschten Anleitungen für die Zellen hineingesteckt.

Eine neue Aufgabe im Unternehmen oder ein Firmenwechsel

Eine wichtige Erkenntnis aus der Veröffentlichung ist, dass die Gesamtzahl der Astrozyten mit der Zeit nicht abnahm. Durch Zellteilung hatten sie ihre eigene Anzahl konstant gehalten, obwohl einige von ihnen abgezogen wurden, um zu Neuronen zu werden. Es handelt sich also um eine Methode, die abgestorbene Neuronen ersetzt, ohne die Astrozytenpopulation insgesamt negativ zu beeinflussen. Weiterhin konnte der ganze Prozess lokal im Striatum durchgeführt werden, genau dort, wo neue Neuronen besonders dringend gebraucht werden könnten.

Chen und seine Kollegen konnten auch beobachten, dass die neuen Neuronen genau wie die alten Signale sendeten. Sie verbanden sich mit anderen Hirnbereichen und was noch erfreulicher ist, die untersuchten Huntington-Mäuse konnten sich nach der Behandlung besser bewegen und lebten länger. All das klingt sehr vielversprechend.

Nun ist die Idee verlorene Neuronen durch neue zu ersetzen nicht neu. Was allerdings diesmal anders ist, ist, dass frühere Studien neue Zellen mittels Operationen einbrachten, man spricht hier von Zelltransplantation. In Bezug auf unseren Vergleich mit dem Jobwechsel wäre es so, als würden bei Chen und Kollegen die Zellen den Job innerhalb des gleichen Unternehmens ändern, während bei vorangegangenen Studien die Zellen einen Job in einer ganz neuen Firma annehmen mussten.

Verschiedene Forschergruppen haben mit der Zelltransplantation als Therapie gegen die Huntington-Krankheit experimentiert. Einige von Ihnen sind bereits auf dem Weg der Vorbereitung von klinischen Studien. In der jüngeren Vergangenheit verwendete man unausgereifte Zellen wie Stammzellen oder neurale Vorläuferzellen, die noch nicht völlig auf einen bestimmten Zelltyp festgelegt sind. Erst durch ihre Umgebung sollen sie die Informationen bekommen, die ihnen sagen, welche Zelltypen gebraucht werden.

Zelltransplationen zeigen Potenzial, bergen aber auch Risiken. Es gibt keine Garantie dafür, dass die Zellen sich genau zu den Arten von Neuronen ausbilden, die benötigt werden. Außerdem ist nicht sicher, ob die Zellen auf lange sicht überleben, da sie sich nicht in ihrer angestammten Umgebung befinden.

Chen konnte diese Risiken minimieren, weil seine chemischen Stoffe ganz spezifische Prozesse steuern, die Astrozyten in striatale Neuronen umwandeln. In diesem Fall ist exakt festgelegt, welcher Zelltyp am Ende entsteht und wo dieser Zelltyp entsteht.

Bereit für den großen Auftritt?

Was man bei diesem Ansatz nicht vergessen sollte, ist dass die Astrozyten aus einer Huntington-Maus stammen. Damit enthalten sie die gleiche genetische Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht. Die Forscher wissen bisher noch nicht genau, was das für die Lebensdauer der neuen Neuronen bedeutet.

Die Ergebnisse aus der vorliegenden Studie sind durchaus aufregend und möglicherweise handelt es sich um ein weiteres Werkzeug zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit. Bisher handelt es sich allerdings um einen ersten Konzeptnachweis und der Weg bis in die Klinik ist noch sehr weit. Was wirklich beeindruckend ist, ist dennoch, dass durch die direkte Konversion Linderungen der Symptome bei den Huntington-Mäusen erzielt werden konnten.

Es ist wahrscheinlich, dass die Technologie bald an größeren Tiermodellen oder beispielsweise in Kombination mit Huntingtin-Verminderung erprobt wird. Sicherlich mit interessanten Ergebnissen. Wir bleiben für Sie dran!

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